[发明专利]一种碘曲仑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种碘曲仑的制备方法。

背景技术

碘曲仑(化学名：5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘-N¹,N³-双(1,3,4-三羟基丁基-2-)间苯二酰胺)，是一种非离子型二聚体三碘苯环造影剂，具有水溶性好、渗透压低、毒副作用小等优点，主要用于椎管造影、脑室造影以及各种瘘管腔道造影。

碘曲仑自上世纪80年代被开发以来，尚无文献报道其完整的合成工艺，至今仅有德国先灵制药公司(Schering AG)独家生产其注射液。我国在上世纪80年代就开始使用非离子型造影剂，但在相当长一段时间内，其制剂完全依赖进口，且价格极为昂贵。因此，非离子型造影剂的仿制与创新，对于国内造影剂的发展具有重要意义。开发碘曲仑有望打破现有的市场平衡，从而获得巨大的经济效益。

专利US8323619、CN101888858、WO2009047319报道了对5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸中的氨基进行单甲基化及羧基酰氯化的方法，在这些方法中，均以浓硫酸和38％的甲醛水溶液作为甲基化试剂，以氯化亚砜作溶剂制备酰氯，并通过柱色谱对产物进行纯化。

在上述方法中，其不足之处在于：以甲醛水溶液作为甲基化试剂时，需使用大量的浓硫酸才能保证反应液中硫酸的浓度足够大，该反应才能发生，从而会有大量的废酸需要处理；在将5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸转化成二酰氯时，为保证反应完全，如果使用氯化亚砜作溶剂，也会产生大量的废液，不利于保护环境，再则，处理废液的成本高，会降低经济效益；用柱色谱法对产物进行纯化耗时长，效率低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种碘曲仑的制备方法，改进配方和生产工艺，减少工业废物排放，以较低的成本制备出高产率、高纯度的碘曲仑。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

提供一种碘曲仑的制备方法，其包括以下步骤：

(1)5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成：在搅拌条件下将浓硫酸缓慢加入甲醇中得到混合液，混合液中甲醇与浓硫酸的体积比为1-1.5:2，再将多聚甲醛加入所得混合液中，充分搅拌溶解后得到溶液，将溶液加热至45℃后缓慢加入5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸，多聚甲醛与5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为8-10:1，且5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与浓硫酸的质量体积比为0.7-1g/mL，于45-50℃反应2-4h，反应完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物经洗涤干燥后再用甲醇与水的混合液重结晶得到5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸；

(2)5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)的合成：将步骤(1)制备的5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与苯类溶剂以质量体积比0.15-0.2g/mL混合，加入催化量的相转移催化剂，升温至70-80℃，随后缓慢加入氯化亚砜，氯化亚砜与5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为3-4:1，于70-100℃反应8-16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氢呋喃，四氢呋喃与苯类溶剂的体积比为0.3-0.6：1，并在氮气保护下加入化学计算量的丙二酰氯(丙二酰氯与5-甲氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸摩尔比为1:2)，随后在氮气保护下于75-80℃反应6h，冷却过滤，将过滤物用少量丙酮洗涤后得到5,5′-(N,N-二甲基丙二酰二亚氨基)-双(2,4,6-三碘间苯二甲酰氯)；