[发明专利]一种托拉塞米新晶型及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，涉及托拉塞米的新晶型及其制备方法。

发明背景：

托拉塞米作为新的安全有效的强效利尿剂，不仅能治疗充血性心衰引起的水肿，还能对高血压有较好的疗效。托拉塞米化学名称为：1-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-异丙基脲，英文名称：Torasemide，Cas：56211-40-6，分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S，分子量：348.42，结构如下：

托拉塞米具有多种晶型存在。美国专利NO.RE.34672公开了托拉塞米两种晶型，命名为晶型I和晶型II。该专利还公开了晶型I的制备方法，即加入催化量的晶型I来诱导晶型II转晶，过滤得到纯化的晶型I。美国专利US 5914336描述了一种称为晶体III的托拉塞米晶体，并且晶型III的制备也采用催化量晶型III诱导转晶的方法。PCT申请WO 00/20395描述了一种也称为晶体III的托拉塞米晶型。普利瓦药物工业公司在专利00814045.6公开了多晶型托拉塞米，包括V型、无定型、II型溶剂化合物等。PCT申请WO 2004/089904描述了从托拉塞米晶型II和晶型III制备晶型I的方法，并且认为托拉塞米晶型II和晶型III是不稳定的晶型，而晶型I性质稳定，适合做口服制剂的原料。

众所周知，药物晶型研究在制药业具有举足轻重的意义，同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效和可开发性。因此，任何一种药物研发，都需要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型。

现有技术制备的托拉塞米结晶的方法较为复杂，大多采用晶种诱导转晶的方法，而且得到的晶体纯度较差(WO 2004/089904)，收率不高(CN 102702089A)。尤其是根据这些结晶方法经过我们验证，产品中有关物质3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶含量较高。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种托拉塞米适合做药物制剂的新晶型及其制备方法。

本发明的技术方案是一种托拉塞米新晶型，其特征在于用CuKα辐射，以2θ度表示的X-射线粉末衍射(仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0-50°)光谱在8.81±0.2，9.08±0.2，10.00±0.2，10.55±0.2，11.40±0.2，11.88±0.2，13.35±0.2，15.75±0.2，16.28±0.2，17.19±0.2，18.06±0.2，18.40±0.2，18.71±0.2，19.16±0.2，19.81±0.2，19.97±0.2，20.32±0.2，20.73±0.2，21.01±0.2，21.68±0.2，22.40±0.2，23.07±0.2，24.41±0.2，24.87±0.2，25.11±0.2，26.84±0.2，27.93±±0.2，29.55±0.2及32.23±0.2度处有特征峰，其对应的峰相对强度分别为46.47，75.64，17.22，100，6.55，8.53，4.58，19.70，10.84，4.91，7.39，18.64，20.60，6.61，9.43，10.40，41.86，8.28，5.64，21.95，12.47，15.27，14.57，8.04，5.74，6.43，4.29，6.12以10.55±0.2度处峰的相对强度为最强。

一种托拉塞米新晶型，其红外光谱显示的特征吸收，用cm^-1表示约为：3354cm^-1，3326cm^-1，3163cm^-1，3085cm^-1，1640cm^-1，1554cm^-1。

一种托拉塞米新晶型的制备方法，其特征在于：将托拉塞米粗品溶解在2倍质量比的良性溶剂中，待托拉塞米粗品完全溶解后，在-10-5℃滴加惰性溶剂，析出大量结晶性固体粉末，过滤，固体在50-60℃鼓风干燥至恒重，得到托拉塞米新晶型。

本发明的技术方案，所述良性溶剂选自二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。

本发明技术方案，所述惰性溶剂选自水、甲醇、乙腈、乙醇中的一种。