[发明专利]依鲁替尼对FLT3-ITD突变的急性白血病的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及依鲁替尼(PCI32765)的一种新用途。

背景技术

急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病。流行病学调查显示，环境、职业及遗传因素与AML的发病关系密切。发达国家的发病率高于发展中国家，西方国家高于东方国家。世界各地年发病率为2.25/10万人口，随年龄增加而发病率增高，50岁开始明显上升，60～69岁达高峰，30岁以下为1/10万、75岁以上则高达17/10万。因此，AML实际是一种中、老年病，占成人急性白血病的80％～90％，但仅占儿童急性白血病的15％～20％。同时，男性发病高于女性。

FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3)即FMS样酪氨酸激酶3，与c-Kit、c-FMS和PDGFR同属于III型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III,RTK III)家族成员，其蛋白结构包括5个免疫球蛋白(Ig)样结构域组成的保外区，1个跨膜区，1个近膜区(JM)，以及胞内由激酶插入区分隔而成的2个酪氨酸激酶(TK)区(S.D.Lyman等,Oncogene,1993,8,815-822)。1996年首先在AML细胞中发现了FLT3突变，其突变类型是内部串联重复(FLT3/ITD)。近年来，许多研究已经证实FLT3的激活突变在AML的发生及疾病的进展中起到十分重要的病理作用。具有FLT3/ITD激活突变的AML患者通常具有外周血白细胞计数高，临床预后较差，易复发等独特的临床特征，并且由于FLT3激活突变的检测方法简单易行，故越来越多的研究者致力于将FLT3发展成为AML的常规检测手段用来指导AML患者的治疗和预后的判断以及作为微小残留白血病的检测手段，并将其作为白血病患者化疗药物的又一新的靶点。

现已证实FLT3的激活突变主要有两种：内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)和活化环中的点突变(point mutation in the activation loop,Tkd点突变)。FLT3的这两种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化进而导致FLT3发生配体非依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，从而起到促进增殖和抑制凋亡的作用，使得具有此突变表型的白血病患者临床预后较差。

目前对FLT3基因突变的靶向抑制成为研究热点，主要为开发小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争ATP结合位点而抑制其活性。目前已经进入临床的抑制FLT3的激酶抑制剂有AC220等。

依鲁替尼(Ibrutinib，也称为PCI32765)是一种布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)的抑制剂，其可以以单独使用或者与其它治疗剂联合使用的方式用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症。目前，还未见关于使用依鲁替尼(PCI32765)治疗携带FLT3/ITD突变型基因的急性髓细胞白血病的相关报道。

发明内容

鉴于前述的技术问题，发明人进行了广泛的研究。结果，发明人意外地发现，依鲁替尼(PCI32765)这种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂能有效地治疗携带FLT3/ITD突变型基因的急性髓细胞白血病。更具体地，发明人发现，依鲁替尼对携带FLT3/ITD突变型基因的急性髓细胞白血病细胞如MOLM-13、MOLM-14、MV-4-11起到较强的抑制作用(IC50分别为0.47μM、0.66μM、0.33μM)，而依鲁替尼对携带FLT3WT(野生型)及FLT3 A680V突变型基因的急性髓细胞白血病细胞都没有明显的抑制作用。因此依鲁替尼可适用于临床治疗携带FLT3/ITD突变型基因的急性髓细胞白血病。

一方面，本发明涉及依鲁替尼(PCI32765)在制备用于治疗携带FLT3/ITD突变型基因的急性髓细胞白血病癌患者的药物中的用途。