[发明专利]具有超声造影和光热治疗性能的制剂、其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医用制剂领域，具体涉及一种具有超声造影和光热治疗性能的制剂、其制备方法与应用。

背景技术

肿瘤诊断是肿瘤治疗的前提，选择合适的诊断制剂，将肿瘤可视化，精确定位肿瘤及其扩散范围，对于肿瘤治疗具有重要意义。目前临床上常用的医学影像诊断手段中，超声诊断以其突出的许多优点，如直观、无辐射、价格便宜、可实时显像以及适用于床旁等，在肿瘤的诊断中具有举足轻重的地位。

超声造影剂是一类能够显著增强超声散射信号的诊断试剂，通常是直径为几百纳米至几十微米的包膜微气泡，大多数情况下微泡的成膜材料包括白蛋白、表面活性剂、脂质和高分子材料等，它们用来形成保护层阻止微泡内的气体向外部弥散，同时防止微泡间的融合。泡内气体通常是空气、氮气、二氧化碳、氟碳气体、氟硫气体等。超声造影剂的出现，弥补了常规超声诊断的缺陷与不足，区别正常组织与病变组织不同的血流灌注，显著增加两者之间的影像对比度，从而为疾病的诊断和治疗提供更多的依据。超声造影剂除了作为诊断药剂外，也在不断地向其他领域发展，比如促进血栓溶解、栓塞治疗肿瘤、促进基因转染和药物体内运输定点释放等方向得到了广泛的研究并展现出广阔而诱人的应用前景。

另一方面，近红外激光诱导的肿瘤光热治疗引起了人们的广泛关注，这种治疗方法是利用特殊的光热转换材料对近红外光的吸收，并将吸收的光能转化为热量，使肿瘤部位温度升高，从而诱导细胞凋亡或对细胞产生直接致死效应的一种治疗方法。由于近红外光具有良好的组织渗透性，同时富集在肿瘤部位的光敏材料具有的强烈的近红外吸收，所以，光热治疗能够对肿瘤组织进行定点清除并且对正常组织具有较低的毒副作用，这使光热治疗有望发展成理想的替代传统癌症治疗手段的肿瘤治疗方法。

中国专利申请CN102614534A公开了一种基于金纳米壳包覆高分子微囊的治疗诊断制剂及其制备方法，该发明采用双乳溶剂挥发法制备高分子微囊，而后在其表面进行金纳米壳包覆，得到一种光热诊疗一体化制剂。该发明存在如下缺点：(1) 双乳溶剂挥发法制备高分子微囊时会残留有机溶剂，影响其进一步应用；(2) 制备过程繁琐，所得微囊粒径分布较宽，与临床用超声探头频率不能有效吻合。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有超声造影和光热治疗性能的制剂及其制备方法；得到的具有超声造影和光热治疗性能的制剂同时具有超声造影成像和光热治疗功能，可用于超声影像指引的光热治疗。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种具有超声造影和光热治疗性能的制剂，该制剂为核壳结构，内核为空心SiO₂球，外壳为金纳米壳；所述空心SiO₂球的内径为200～3000nm，SiO₂壳厚度为10～100 nm；所述金纳米壳厚度为1～200 nm。

上述技术方案中，所述空心SiO₂球内部包裹空气、氮气、氧气、全氟丙烷、全氟丁烷、六氟化硫中的一种或几种的组合物。

本发明还公开了一种具有超声造影和光热治疗性能的制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）以直径为200～3000 nm的高分子微球为模板，加入去离子水和异丙醇的混合溶剂得到混合液，再加入氨水调节pH值至8～11，然后加入正硅酸乙酯，水解30～60 min，再加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，反应3～6 h，取沉淀得到表面氨基化的核壳结构微球；去除模板，得到表面氨基化的空心SiO₂球；

（2）通过静电吸附的方式，在步骤（1）得到的表面氨基化的空心SiO₂球表面修饰金纳米粒子；以金纳米粒子为晶种，通过还原剂还原氯金酸得到金纳米壳包覆的空心SiO₂球；

（3）将步骤（2）得到的金纳米壳包覆的空心SiO₂球分散于去离子水中，液氮骤冷，真空冷冻干燥，最后充入气体，即得到具有超声造影和光热治疗性能的制剂。

上述技术方案中，步骤（1）中，所述高分子微球为聚苯乙烯微球、三聚氰胺甲醛微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球、聚丙烯酸微球、聚乙交酯微球、聚丙交酯微球、聚乙交酯丙交酯共聚物微球或聚己内酯微球；所述去离子水和异丙醇的体积比为1∶1～10；所述混合液中，高分子微球的质量浓度为0.01%～0.1%。