[发明专利]双靶向递送化疗药物纳米体系制备方法及其增强抗肿瘤应用

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双靶向递送化疗药物纳米体 系及其制备方法与在增强抗肿瘤中的应用。

背景技术：

常规的抗癌治疗着意于直接杀死肿瘤细胞，不可避免地杀死人体正常 细胞和破坏免疫系统，从而引发严重的系统毒性。药物的给药方式对药效 的发挥起很大的作用，很多药物有一个最适宜的浓度范围，即在这个范围 可以产生理想的药效，高于或低于此浓度则影响药效的发挥，甚至产生毒 副作用。同时，一些重大疾病治疗的研究进展十分缓慢，这产生了综合运 用多种方案来将药物靶向运输到疾病组织的需求。于是，一些控制药物代 谢动力学、非特异性毒理学、免疫学、生物识别、药物效能等方面的新想 法应运而生，这些新的方案，就是我们常说的的药物运输系统。

纳米药物运输系统将纳米技术与现代药剂学结合，具有的药物缓控、 控释性和靶向性等特点可以大幅度提高药物的生物利用率、降低用药量、 减少毒副作用，已成为国际肿瘤药物研制中的热点和前沿。特定位点靶向 性的药物输运对调节有效药物剂量和治疗疾病是很重要的，而靶向性药物 运输系统具有细胞特异性，可以有效地将载有药物的运输系统运送到靶细 胞，通过细胞内吞进入细胞内，有效的杀灭病变细胞，而不伤及其他正常 细胞，因此能大幅度提高药物生物利用率、降低药物服用量和对其他器官 的毒性。在众多的靶向纳米载体中，应用最多的是主动靶向性纳米载体， 主动靶向性纳米载体是指以抗体、配体或磁性为导向的纳米载体，由于其 对靶器官或靶细胞具有高度的特异性和选择性，因此近年来得到迅速发展。

5-氟尿嘧啶是化疗常用抗癌药物之一，它进入细胞后，经过代谢作用， 转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，进而抑制DNA 的合成，最终杀死细胞。5-氟尿嘧啶抗瘤谱广，适用于乳腺癌、胃癌、肝 癌等，但体内代谢快，有效期短，与其它化疗药物一样，患者直接应用5- 氟尿嘧啶时，副作用较大。由于肿瘤细胞活性增强，周围组织局部温度高 于正常组织温度，脉管系统宽渗漏范围等特点。但5-氟尿嘧啶化疗时毒副 反应强，病患的化疗反应很痛苦，如何做到5-氟尿嘧啶到达肿瘤部位后能 够更快地释放药物，并促使肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的内吞，从而降低5-氟 尿嘧啶的毒副作用是目前急需解决的问题。本发明采用带有正电的PEI与 温度敏感的PNIPAM形成纳米凝胶载体，通过PEI的正电荷和化疗药物5-Fu 的负电荷相互作用，将5-Fu包裹进凝胶载体内，避免了游离药物在体内对 正常组织的毒副作用；另外，肿瘤部位较高的温度和载体表面抗体主动靶 向能够显著增强肿瘤细胞对载药纳米凝胶的内吞，纳米载体进入肿瘤组织 和细胞后，肿瘤组织独特的微环境作用下可以实现药物在肿瘤部位有效快 速的释放，从而有效的杀死肿瘤细胞。

EGFR广泛分布于哺乳类动物的细胞膜上，基因位于7号染色体P12-14 区域，其家族包括EGFR(ErB1/HER1)、ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3)、 ErbB4(HER4)等4个成员。随着人类医学科学的快速发展生物靶向治疗已 经成为目前治疗恶性肿瘤的重要手段，近几年许多分子靶向表皮生长因子 受体(EGFR)药物已经广泛应用于临床，以ABX-EGF、IMC-C225(西妥昔 单抗cetuximab)、MAB528、MAB225为代表的单抗类药物已经应用于临 床肿瘤治疗，在治疗中也取得良好疗效。这些抗Her-1单抗隆抗体包括对 胃癌(SGC7901)、人肺癌(H125)、人直肠(DiFi)、表皮细胞癌(A431) 以及食管鳞癌的治疗等。

中国专利申请CN201210048338.5，发明名称为“一种纳米复合温敏凝 胶剂及其制备方法和应用”，申请公布号为CN102525882A，其实施例1 公开了一种包载5-氟尿嘧啶(5-Fu)的PLGA-PLL-cRGD温敏复合凝胶 剂的制备和应用，是采用复乳法制备：取8mgPLGA-PLL-cRGD溶于400 μL二氯甲烷，加入40μL浓度为20mg/mL的5-氟尿嘧啶(5-Fu)溶液，超声 乳化后，再加入4.4mL2wt％的泊洛沙姆F68水溶液中，再次超声。然后 室温下搅拌3h除去有机相，即得纳米粒混悬液。上述制得的纳米粒粒径控 制在10-1000nm，在以上纳米粒水分散体中加入F-127使浓度为15％，即 得复合凝胶剂。

发明内容：