[发明专利]2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，属于药物中间体制备领域。 

背景技术

2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是合成卡格列净(Canagliflozin)的药物中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007.8、CN200980151648.6、CN201310090402.0、CN201310358939.0等多个专利中公开了其作为中间体合成卡格列净的方法。 

2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种途径： 

⑴傅-克反应。该反应典型的做法是2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl3的催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648.6专利中，4-氟苯基溴化镁和2-(4-氟苯基)噻吩反应，以及在5-碘-2-甲基苯甲酸和亚硫酰氯的进一步作用下，在含AlCl3的二氯甲烷溶液中，生成2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，该反应如下。 

法国TFCHEM公司的WO2012160218专利中公开了另外一种合成工艺，其制备方法是先以5-溴-2-甲基苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酰氯，后者与2-(4-氟苯基)噻吩在三环己基膦和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)两种催化剂的条件下生成目标产物(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，下同)，该方法也属于傅-克反应，反应如下。 

⑵环合反应。该反应是卤代酮与3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛发生反应，生成2位含羰基和5位有取代基的噻吩。如2-溴代苯乙酮与反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(Comptes Rendus des Seances de l′Academie des Sciences,Serie C:Sciences Chimiques.1971,273,(2):48-51)，但该环合反应的收率较低(文献报道为56％)，且3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛的原料不易获得。该反应如下。 

另外一种环合方法是使用硫化剂。上海特化医药科技有限公司在CN200910247892.4专利中公开了一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法。该方法也是一种环合反应，是卤代酮(1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮)与含α,β不饱和的醛(3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛)在硫化剂的作用下发生反应，生成目标产物。该反应使用的α,β不饱和的醛存在不易贮存(在空气中容易氧化)和收率收率低的问题。该反应如下。 

发明内容

本发明的目的是提供一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，该法具有操作简单、工艺稳定、收率高、三废少、生产成本低、产品质量好的特点。 

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现： 

一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，包括以下步骤： 

(1)5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(VI)与5-溴噻吩-2-硼酸(VII)在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)；化合物(VI)与化合物(VII)的摩尔比为(3～1):1；反应催化剂使用的是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾，化合物(VI)与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯之间的摩尔比为(60～100):1，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:(2-6):(60～100)； 

(2)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)与4-氟苯硼酸(V)在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)；化合物(IV)与化合物(V)的摩尔比为(3～1):1；化合物(IV)与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯之间的摩尔比为(60～100):1，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:(2-6):(60～100)；