[发明专利]一种选择性还原硝基的方法

权利要求书

1.一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，还原反应在极性非质子溶剂中进行，其特征为：加入钯碳催化剂和活性氢供体。

2.根据权利要求1所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：所述活性氢供体为甲酸。

3.根据权利要求2所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：所述极性非质子溶剂为乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求3所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：还原反应的温度为80℃到120℃。

5.根据权利要求4所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：还原反应完毕后，反应液的滤液倒入纯水中析出还原反应的产物。

6.根据权利要求5所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：选择性还原反应的起始化合物为2,4-二硝基-N-甲基苯胺，取5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺溶于25-30mL乙腈中，加入0.375-0.5g含水量为48％的钯碳，然后降温到-30～-10℃，再滴加甲酸的乙腈溶液，甲酸的乙腈溶液配制方法为5mL甲酸加入到5～10mL的乙腈中；甲酸的乙腈溶液滴加完毕后，升温到80～120℃回流反应3hr，过滤收集滤液；将滤液倒入到50～62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物，该析出物即为还原产物2-甲基氨基-5-硝基苯胺。

7.根据权利要求5所述的一种选择性还原苯环氨基邻位硝基的方法，其特征为：选择性还原反应的起始化合物为2,4-二硝基-N-甲基苯胺，取5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺溶于25-30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.375-0.5g含水量为48％的钯碳，然后降温到-25～-10℃，再滴加甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液，甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液配制方法为5mL甲酸加入到5～10mL的N，N-二甲基甲酰胺中；甲酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加完毕后，升温到80～120℃回流反应3hr，过滤收集滤液；将滤液倒入到50～62.5mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物，该析出物即为还原产物2-甲基氨基-5-硝基苯胺。

8.一种制备盐酸苯达莫司汀的方法，其特征为：利用权利要求1-7任意一项权利要求所述的方法将2,4-二硝基-N-甲基苯胺还原为2-甲基氨基-5-硝基苯胺,再由2-甲基氨基-5-硝基苯胺与戊二酸酐反应生成5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸，5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸在硫酸的作用下生成[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑，[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑在钯碳或者Raney Ni的催化下生成5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯，5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯与环氧乙烷反应生成6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑,6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与氯化亚砜反应之后用盐酸处理获得盐酸苯达莫司汀。

9.根据权利要求8所述的一种制备盐酸苯达莫司汀的方法，其特征为步骤如下：

(一)利用权利要求1-7任意一项权利要求所述的方法将2,4-二硝基-N-甲基苯胺还原为2-甲基氨基-5-硝基苯胺；

(二)由2-甲基氨基-5-硝基苯胺制备5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸：

10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺加入到60mL甲苯中，加入10g戊二酸酐搅拌加热至回流，反应3hr；降温至室温，加入50mL的KHCO3饱和溶液萃取获得水相；水相用50mL甲苯洗涤后，用3mol/L HCl溶液调水相的pH至3-4之后有析出物；待析出完全之后过滤，收集析出物干燥，得到15g产物(化合物5)，收率89.1％；

(三)由5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸制备[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑：

15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸分散在90mL无水乙醇中，加热至回流，滴加硫酸的乙醇溶液，硫酸的乙醇溶液配制方法为4mL浓硫酸加入到10mL的无水乙醇中配置而成；滴加完毕，回流反应3hr；降温至室温后，冰水浴降温过夜；次日过滤收集析出物，干燥得到13.1g产物；收率94.6％；

(四)由[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑制备5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯：

10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑溶于80ml甲醇中，加入含水量48％的1.0g钯碳，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到6.1g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；收率90.9％；

或者10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑溶于80ml甲醇中，加入1.2g的Raney Ni，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到5.9g5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；收率87.9％；

(五)由5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯制备6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑：

室温下，6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯溶于15mL冰醋酸与20mL纯水的混合液中，滴加预冷冻的10mL环氧乙烷；滴加完毕后室温反应过夜；次日，反应溶液经饱和KHCO3溶液中和并调pH至8-9；调节pH值之后的反应液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相；水相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到7g6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑；收率87.2％；

(六)由6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑制备盐酸苯达莫司汀:

将7g的6-[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羟乙基)]-1H-苯并咪唑，溶于60mL氯仿中，冰水浴降温后，滴加氯化亚砜的氯仿溶液，氯化亚砜的氯仿溶液的配制方法为15mL氯化亚砜加入到20mL的氯仿中；滴加完毕后，继续反应2hr；减压蒸出氯仿后，加入50mL浓盐酸，加热至100℃，反应4hr；降温至60℃，加入0.5g活性炭，脱色反应0.5hr，过滤；滤液减压浓缩，蒸出大部分氯化氢气体，用15mL纯化水重结晶得到5g产物。