[发明专利]一种生物不对称转化制备R－苯乙醇胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术与生物医药领域，更具体涉及一种生物不对称转化制备R-苯乙醇胺的方法。

背景技术

苯乙醇胺（Phenylethanolamine）,化学名为2-苯基-2-羟基乙胺，是一种重要的药物合成前体，可用于合成β-受体阻滞剂类心血管药物，多巴、儿茶酚胺类神经系统药物和抗哮喘的氨哮素等邻羟基胺类药物。许多在化学结构上属于苯乙醇胺类化合物的药物，羟基连接的手性碳原子构型决定着该类化合物的生物学功能，通常R型对映有效，而S型对映体往往低效、无效甚至有毒副作用。如沙丁醇胺（salbutamol）,其R型对映体具有抗哮喘作用，药效为外消旋体的80倍，而S型对映体则具有使气管收缩的作用。因此，制备光学纯的手性苯乙醇胺类药物具有重要意义。

目前，单一对映体(R)-苯乙醇胺的制备均为其外消旋体的手性拆分，国内对于（R）-苯乙醇胺的生物不对称合成报道甚少，本专利得用生物酶转化方来制备(R)-苯乙醇胺，为手性药物的合成提供了一条新的绿色途径，对光学纯的苯乙醇胺类药物的研究和开发具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物不对称转化制备R-苯乙醇胺的方法，该方法能够选择性地将底物苯乙酮胺不对称转化为R-苯乙醇胺，所制得的R-苯乙醇胺纯度高，产物无需拆分，并且该制备方法成本低，污染少。

本发明的生物不对称转化制备R-苯乙醇胺的方法，是利用苯乙醇胺醇脱氢酶催化底物苯乙酮胺（C₆H₅COCH₂NH₂）中羰基的不对称还原成为R-苯乙醇胺。首先将底物苯乙酮胺加入反应瓶中，然后加入辅酶NADH和苯乙醇胺醇脱氢酶，催化底物苯乙酮胺中羰基的不对称还原，反应最终产物经减压干燥得R-苯乙醇胺。

苯乙酮胺的结构式为：                                               。

所述生物不对称转化的时间为12～25 h。最佳生物不对称转化的时间为16 h。

所述生物不对称转化的温度为25～40℃。所述生物不对称转化的最佳温度为32℃。

所述辅酶NADH的浓度为2～12 mmol/L，苯乙醇胺醇脱氢酶的用量为1～10 ml。当苯乙醇胺醇脱氢酶用量为5 ml 时，辅酶NADH的最佳浓度为5mmol/L。

    所述底物苯乙酮胺的浓度为15～110 mmol/L。底物苯乙酮胺的最佳浓度为80 mmol/L。

所述减压干燥的条件为50～85℃，0.05～0.09 Mpa，在五氧化二磷干燥器中减压干燥6 h。

本发明所提反应除了可以在水相中进行，还可以在有机相，双水相，离子液体和固定化体系中进行。

本发明的显著优点是： R-苯乙醇胺制备方法专一性强、产率高、操作简单、成本低廉、目标产物易分离。所采用的苯乙醇胺醇脱氢酶生物不对称转化R-苯乙醇胺的方法，不仅能获得高纯度的R-苯乙醇胺，而且生产成本比现有的低廉，并且产物无需拆分，是一种具有广泛应用前景的生产方法，可以满足迅速发展的医药工业的需求。

附图说明

图1为苯乙醇胺标准品（A）及转化产物（B）毛细管电泳图。

具体实施方式

以下本发明的几个具体实例，进一步描述本发明，但是本发明不仅限于此。

实施例1

R-苯乙醇胺醇脱氢酶在离子液体C₂OHMIM·NO₃中不对称转化R-苯乙醇胺