[发明专利]替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法有效
| 申请号： | 201410609709.1 | 申请日： | 2014-11-03 |
| 公开（公告）号： | CN104326922A | 公开（公告）日： | 2015-02-04 |
| 发明（设计）人： | 魏农农;陈茂平;杨应朗;熊武 | 申请（专利权）人： | 成都百裕科技制药有限公司 |
| 主分类号： | C07C211/40 | 分类号： | C07C211/40;C07C209/58 |
| 代理公司： | 成都金英专利代理事务所(普通合伙) 51218 | 代理人： | 袁英 |
| 地址： | 610000 四川省成*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 替格瑞洛 中间体 苯基 环丙胺 制备 方法 | ||
1.替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺(Ⅷ)的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：丁二酸酐(Ⅰ)通过醇解反应得到化合物丁二酸单甲酯(Ⅱ)；所述化合物(Ⅱ)通过酰氯化反应后得化合物丁二酸单甲酯酰氯(Ⅲ)；所述化合物(Ⅲ)与邻二氟苯经傅克反应得化合物4-酮-4-(3,4-二氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)；所述化合物(Ⅳ)在还原剂硼酸二甲硫醚的作用下生成化合物(1S)-4-羟基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸甲酯(Ⅴ)；所述化合物(Ⅴ)与三丁基磷、偶氮二羧酸二异丙酯发生环合反应生成化合物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙甲酸甲酯(Ⅵ)；所述化合物(Ⅵ)与氨水反应合成化合物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙甲酰胺(VII)；所述化合物(VII)经Hoffman降解反应得替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺(Ⅷ)；
合成路线如下：
2.如权利要求1所述的替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述醇解反应中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。
3.如权利要求1所述的替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述丁二酸酐(Ⅰ)与邻二氟苯的投料摩尔比为1:0.31～0.95。
4.如权利要求1所述的替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述酰氯化反应的溶剂为二氯甲烷，氯酰剂为二氯亚砜，且化合物丁二酸单甲酯(Ⅱ)与二氯亚砜的投料摩尔比1:1.1。
5.如权利要求1所述的替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述傅克反应的催化剂为三氯化铝，且邻二氟苯与三氯化铝的投料摩尔比为1:1.1。
6.如权利要求1所述的替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述醇解反应的温度为64～119℃，反应时间为3～4h。
7.如权利要求1所述的替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述酰氯化反应的温度为38～42℃，反应时间为5～7h。
8.如权利要求1所述的替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述傅克反应的温度为22～28℃，反应时间为18～22h。
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