[发明专利]一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种植物源农药烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)的不对称合成方法，含吡啶基团的环状亚胺的不对称氢化为该发明中的关键步骤。 

背景技术

天然烟碱(左旋)是一种含吡啶环和四氢吡咯环的手性胺生物碱，在1828年被首次分离得到，并于1904年被Pictet首次合成。由于其特殊的结构，它在农药和医药方面都显示了特有的生物活性，在农药方面可以作为杀虫剂使用，而在医药方面作为经典的烟碱乙酰胆碱受体又可以治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病。毒藜碱又名新烟碱，和烟碱具有类似的生物活性，具有一定的杀虫作用。 

科学家们根据研究，普遍认为烟碱及其衍生物对烟碱乙酰胆碱受体的亲和力左旋构型(S)是右旋构型(R)的10-100倍，而目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提取，因此受到了原材料、气候以及周期等多方面因素的影响。所以，天然烟碱的不对称合成研究工作是许多化学家们所关注的焦点。 

文献Journal of Organic Chemistry，1982，47，1069-1073；Chavdarian等首次报道合成了光学活性的烟碱(反应式1)。他们从有光学活性的L-Proline作为初始原料制得含四氢吡咯环的氨基醇模块。在此基础上，通过5步反应得到了目标产物(S)-nicotine，然而ee值却只有24％。 

反应式1： 

文献Journal of Organic Chemistry，1985，50，5419-5421；Seeman等报道了拆分(±)nornicotine的工作。他们使用氯甲酸薄荷酯，酰化消旋物。然后分离非对映体，使用酸催化，去除氨基甲酸盐。每种对映体的光学纯度都在99％以上。但手性拆分方法成本较高，且后处理工作量大。 

文献Organic&Biomolecular Chemistry，2005，3，3266；Helmchen等报道了一种通过金属Ir催化烯丙基还原氨化的策略完成了(S)-nicotine的不对称合成，其ee值高达99％(反应式2). 

反应式2： 

文献Journal of Organic Chemistry，2008，73，4017-4026；该工作是利用一种新螺硼酸酯催化诱导含吡啶环的链状亚胺的不对称还原，并将此方法应用在烟碱衍生物的合成中。 

反应3： 

发明内容

本发明的目的是提供一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法，可以克服已有技术的不足。它是一条原子经济性合成路线即用不对称催化氢化策略来合成植物源农药烟 碱和毒藜碱。本发明为一种铱-膦噁唑啉手性催化剂催化该不对称氢化反应并能以很高的ee值得到关键中间体，接着通过甲基化和还原去溴两步反应转化得到目标产物天然烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)。 

本发明提供一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法是以廉价易得的2，5-二溴吡啶为起始原料经过两步得到氢化前体环状亚胺3和4，并在手性催化剂铱-膦噁咗啉5的诱导下以高对映选择性得到重要的氢化产物中间体6和8，中间体6经过两步即可得到左旋烟碱，中间体8经过一步就可转化为左旋毒藜碱。 

本发明涉及一种植物源农药烟碱和毒藜碱的不对称合成方法。含吡啶基团的环状亚胺的不对称氢化为该方法的关键步骤。一种铱-膦噁唑啉手性催化剂催化该不对称氢化反应并能以很高的ee值得到关键中间体，接着通过甲基化和还原去溴两步反应转化得到目标产物天然烟碱(nicotine)和毒藜碱(anabasine)。本发明操作稳定，纯度高，成本低。 

具体实施方式：

以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，这并不限制本发明的保护范围。 

实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。 

1)中间体1和2的合成