[发明专利]一种具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，更具体地，涉及一种具有抗癌作用的化合物、其制备方法及应用。

背景技术

蒽环类抗肿瘤药物是临床上最常用的抗肿瘤药物之一。从抗肿瘤机理而言，此类药物能够嵌入DNA双链的碱基之间并与DNA形成稳定复合物，抑制DNA的复制与相关RNA的合成，从而阻碍肿瘤细胞的快速增殖。目前，已商品化的蒽环类抗肿瘤药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、伊达比星等，它们在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种癌症中取得了良好疗效。然而，由于肿瘤存在复杂的生物学性质，其能够通过特定机制获得多药耐药性(MDR)，显著减弱药物的治疗效果。一项针对转移性乳腺癌的统计表明，大约1/3以上的该类患者将对蒽环类药物产生耐受，且最终死亡率高达90％。

当前较为有效的治疗耐药肿瘤策略之一是在常规化疗的基础上联合使用能够增强耐药肿瘤细胞对化疗敏感性的MDR抑制剂。较为普遍的MDR抑制剂包括p-糖蛋白抑制剂、耐药相关基因或蛋白调节剂等。近年来，许多具备特异性作用于肿瘤细胞线粒体功能的试剂被证明是高效的MDR抑制剂。其不仅能够损伤肿瘤细胞的能量代谢促进其凋亡，还能够显著降低MDR相关蛋白的表达，增强耐药肿瘤对常规化疗药物的敏感性。氯尼达明是临床常用的一种线粒体抑制剂，其能够特异性作用于线粒体内膜中的腺嘌呤核酸移位酶，改变其渗透性并激活线粒体凋亡通路。有研究表明联合使用氯尼达明和蒽环类药物表阿霉素能够有效地治疗实体瘤患者。阿杜丁(ADD)是一种新型的氯尼达明同系物，其具有类似于氯尼达明的药物毒理作用以及更有效的线粒体抑制功能(Xie et al.Biochem.Pharmacol.,(2013),85)。

目前联合给药的方式主要是通过静脉注射，同时注射两种药物。鉴于阿杜丁和蒽环类药物在理化性质(如水溶性)和药代动力学上存在较大差异，通过静脉注射的直接给药方式难以确保二者发挥协同抗肿瘤作用，所以需要借助新的给药策略实现二者的共同转运并发挥药效。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种具有抗癌作用的化合物、其制备方法及应用，其目的在于通过将阿杜丁和蒽环抗肿瘤药物可生物降解的整合在一起，使其输送到靶标细胞内，并在靶标细胞内代谢为阿杜丁和蒽环抗肿瘤药物，实现两者共同转运，由此解决现有的药物共给药抗肿瘤效果不佳的技术问题。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种化合物，所述化合物为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和具有抗癌作用的蒽环类化合物通过酰腙键相连。

优选的，所述化合物，其所述蒽环类化合物为阿霉素、柔红霉素、伊达比星或表阿霉素。

优选地，所述化合物，具有式(I)的结构：

其中：R₁为H或OH，R₂为H或OH，R₃为H或OCH₃，R₄为H或OH。

按照本发明的另一方面，提供了一种所述化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、具有抗癌作用的蒽环类化合物(阿霉素、表阿霉素、柔红霉素或伊达比星)和催化剂共溶于有机溶剂中，制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和蒽环类化合物的摩尔比在1.5:1至5:1之间，优选3:1；蒽环类化合物浓度在0.5mg/mL至5mg/mL之间；

(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应8小时至24小时，制得反应初产物；

(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/5至1/20，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为如权利要求1或2所述的化合物。

优选地，所述制备方法，其步骤(1)所述的催化剂为有机酸，占反应溶剂的体积分数为0.2％至2％。

优选地，所述制备方法，其步骤(1)所述有机酸为三氟乙酸、二氯乙酸或乙酸。

优选地，所述制备方法，其步骤(1)所述的有机溶剂为单元醇或多元醇，所述单元醇优选甲醇、乙醇或丙醇，所述多元醇优选乙二醇或丙三醇。

优选地，所述制备方法，其步骤(3)采用的重结晶法，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积5至20倍的乙酸乙酯。

优选地，所述制备方法，其步骤(3)采用的重结晶法，结晶3至5次。

按照本发明的另一方面，提供了一种所述化合物应用于制备抗肿瘤药物。