[发明专利]一种新藤黄酸脂质体注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种新藤黄酸脂质体注射剂及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种有助于避免体内的网状内皮系统吞噬并可以稳定贮存的一种新藤黄酸脂质体注射剂及其制备方法。

背景技术

新藤黄酸是从中药藤黄中分离出的一种具有较高抗肿瘤活性的化合物，其抗菌谱较广，且毒性较低，能选择性地作用肿瘤细胞，而对正常动物造血系统和免疫系统没有影响，机体耐受良好，对白血病L₁₂₁₀，S₁₈₀腹水癌，Lewis肺癌，La795肺腺癌，胰腺癌，胃癌，肝癌等实体肿瘤均有较好的抑制作用，其中新藤黄酸的抗肿瘤活性约为藤黄酸的2倍，新藤黄酸能有效阻滞癌细胞在G₀~G₁期，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡，提示新藤黄酸是一种非常有潜力的癌症治疗药物。

新藤黄酸分子式：C₃₈H₄₆O₉，分子量631.0，结构式：

脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25~1000nm不等。当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。脂质体可用于转基因，或装载药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。脂质体的制备方法有：注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆向蒸发法。

自从1965年Bangham发现脂质体后，1971年Gregoriadis和Rymen首次报道将脂质体作为药物载体，上世纪70年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体，脂质体是类似生物膜结构的双分子小囊，是具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂，磷脂分子中含磷酸基团的部分具有强烈极性(亲水性)，碳氢链具有非极性(疏水性)。具有下述优点：1）体内可被生物降解，免疫原性小；2）水溶和脂溶性药物都可包埋运载，药物缓释，药效持续时间长；3）通过细胞内吞融合作用，脂质体可直接将药物送人细胞内，避免使用高浓度游离药物从而降低不良反应；4）正常组织毛细血管壁完整，大部分的脂质体不能渗透，而肿瘤生长部位毛细血管的通透性增加，使脂质体药物聚集量增加，并由于药物的缓释，直接用于肿瘤部位，增加了治疗效果。脂质体药物进人体循环后主要被网状内皮系统(reticuloendothelialsystem,RES)中的白细胞、单核细胞及巨噬细胞吞噬，这对于RES肿瘤的治疗有特殊的意义。早期脂质体药物的应用因稳定性差、药物易渗漏、储存期限短、组织靶向性差和易被RES迅速清除等受到限制；现在在其表面包裹了高分子物质聚乙二醇的脂质体因其组成中含有亲水性聚合物，可提高其表面的亲水性。聚乙二醇的脂质体可以阻止血浆蛋白吸附，调理于脂质体表面，减少RES的吞噬吸收，逃避免疫系统的拦截，延长了药物在体内的循环时间，所以通常又称之为长循环脂质体。国内最早上市的脂质体药物是南京绿叶思科药业有限公司生产的注射用紫杉醇脂质体，随后，陆续有常州金远药业制造有限公司、上海复旦张江生物医药股份有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司生产的盐酸多柔比星脂质体注射液，以及上海新先锋药业有限公司、上海新亚药业有限公司生产的注射用两性霉素B脂质体。