[发明专利]依折麦布中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及依折麦布中间体以及依折麦布中间体的制备方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)是由先灵葆雅制药公司和默克公司联合开发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市，同期在美国上市。本品是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物，其化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。

依折麦布能够选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布是他汀治疗的理想伴侣，与他汀剂量加倍或换用更强效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治疗达标率，且安全性和耐受性良好。《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2013)》指出，对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布可视为合理选择。依折麦布也是冠心病高危和极高危患者降胆固醇二线治疗的首选方案。

合成依折麦布的方法有很多，但是难点在于分子中手性S-羟基的构建。目前使用最多的方法就是先构建潜手性中间体芳酮。现有的制备依折麦布中间体的方法存在的一个普遍的问题就是收得率不高，这不仅会造成原料的浪费，还会使药品中含有的杂质多，进而影响药品的安全性和稳定性。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供了一种制备依折麦布必须的中间体以及该中间体的制备方法，以解决现有工艺中存在的收得率低的问题。

本发明是采取以下技术方案来实现上述目的的。

本发明提供一种依折麦布中间体，为具有结构式I的化合物：

上述依折麦布中间体的制备方法是，在溶剂中，将具有结构式II的(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮，简称RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反应体系，再加入氧化剂反应生成具有结构式I的依折麦布中间体，其反应路线如下：

其中，上述溶剂为二氯甲烷；上述氧化剂为双氧水。

本发明首先给出了依折麦布中间体的结构式，本领域技术人员在上述结构式的指导下，可以通过多种方式得到具有上述结构式的化合物。虽然本发明没有对上述依折麦布中间体的制备方法的工艺条件给予过多的限定，但是在上述合成路线的指导思想下，本领域技术人员能够得到上述依折麦布中间体。本发明给出的依折麦布中间体的制备方法是在大量研究基础上给出的优选方案，具有工艺简单、成本低、收得率高的优势。

本发明给出的依折麦布中间体的制备方法具体步骤如下：在氮气保护氛围下，降温至-5～5℃，将盛有二氯甲烷的反应容器，加入硼烷/二甲硫醚，搅拌均匀后，加入催化剂，温度升高约3℃，搅拌均匀；控制温度在-5～5℃，滴加RM1和二氯甲烷的溶液，滴加完毕后继续搅拌至RM1消失；然后控制温度在-5～0℃滴加甲醇，滴加完毕后继续搅拌1h，加入5％H₂O₂水溶液和纯水，搅拌1h；静置分液，向分离后的水层中加入二氯甲烷萃取，然后合并分液后的有机相和萃取后的有机相，再经洗涤、干燥、过滤、浓缩、重结晶后得白色粉末即为依折麦布中间体。

在上述具体制备依折麦布中间体的方法中，上述催化剂为R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷/甲苯溶液((R)-MeCBS/甲苯溶液)，优选实施方式中采用的是浓度为1M的(R)-MeCBS甲苯溶液。

在上述具体制备依折麦布中间体的方法中，上述硼烷/二甲硫醚与RM1的比例关系为0.2ml：1g；上述(R)-MeCBS/甲苯溶液与RM1的质量比为0.2ml：1g。

在上述具体制备依折麦布中间体的方法中，采用双氧水将RM1结构上的双键＝O结构打断成单键-OH羟基结构，其中-OH来自甲醇，滴加的甲醇与RM1的比例关系为0.2ml：1g；上述双氧水与RM1的质量比为1:(10～15)。

在上述具体制备依折麦布中间体的方法中，溶剂采用的是二氯甲烷，用于溶解RM1，其量只要达到完全溶解即可。在优选的实施方式中，用于溶解RM1的二氯甲烷按照每1gRM1添加7ml二氯甲烷的比例进行。上述二氯甲烷也可以采用三氯甲烷来替代，但效果不理想。

在上述具体制备依折麦布中间体的方法中，开始时加入的二氯甲烷与硼烷/二甲硫醚的比例关系为1ml：1ml。