[发明专利]叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物及其合成方法

权利要求书

1.一种叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物，其重复单元结构式如下：

其中，

2.一种叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，包括如下步骤：

(1)将肝素溶于蒸馏水，充分溶解后加入己二酸二酰肼、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三氮唑，用氢氧化钠溶液将体系pH调至6.8±0.2，室温下搅拌反应24±5h后得粗产物，对水透析，冻干，将冻干产物在磁力搅拌下溶解于甲酰胺，溶液备用；

(2)将维生素E琥珀酸酯溶解于N,N-二甲基甲酰胺，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，超声使其完全溶解，混合液备用；

(3)在磁力搅拌下，将步骤(2)中所得混合液逐滴加入到步骤(1)所得溶液中，室温下反应40-50h，反应完成后，透析，并对产物溶液进行冷冻干燥，即得到肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物；

(4)将叶酸溶于N,N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌下溶解，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，超声使其完全溶解，备用；

(5)将制得的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物溶于甲酰胺，然后将步骤(4)制备的溶液在磁力搅拌下逐滴加入其中，加三乙胺适量调节pH至9，该体系在室温下避光反应40-50h，反应完成后，透析，并对产物溶液进行冷冻干燥，即得到叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物。

3.根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，步骤(1)所述的肝素、己二酸二酰肼、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三氮唑的投料质量比为1:5-20:1.92-2.88:1.36-2.04；肝素与蒸馏水的用量比例范围为每0.2-1克肝素溶于100毫升蒸馏水；冻干产物与甲酰胺的比例范围为每20-100毫克冻干产物溶于3毫升甲酰胺。

4.根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，所述的肝素为依诺肝素钠，相对分子质量为2000～8000Da，平均相对分子质量为4350Da。

5.根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，步骤(2)所述的维生素E琥珀酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：2：2，步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺的用量比例为每毫克维生素E琥珀酸酯用0.3-0.6毫升。

6.根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，步骤(3)中步骤(2)所得混合液与步骤(1)所得甲酰胺溶液的体积比例为1:1。

7.根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，步骤(4)中叶酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：2：2；步骤(4)中N,N-二甲基甲酰胺的用量比例为每毫克叶酸用0.2-0.5毫升。

8.根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，步骤(5)中肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物与叶酸的投料质量比例为1-5:1，甲酰胺的用量为每毫克肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物用0.01毫升。

9.权利要求1所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的自组装纳米粒。

10.权利要求9所述的自组装纳米粒的制备方法，其特征是，将聚合物冻干粉末加PBS，搅拌使其分散均匀，用探头超声处理2min，超声脉冲开2s，停2s，然后将所得胶体溶液过0.45μm微孔滤膜，得到澄清的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物自组装纳米粒溶液。