[发明专利]一种注射用盐酸柔红霉素

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂。

背景技术

柔红霉素(Daunorubicin)，别名红保霉素、红比霉素、红卫霉素、柔毛霉素、正定霉素，其分子式为C₂₇H₂₉NO₁₀，分子量为527.52，常用为其盐酸盐。

柔红霉素为第一代蒽环类抗肿瘤抗生素，其作用机制在于细胞的核酸合成过程，能直接与DNA结合，阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应，对RNA的影响尤为明显，并可选择性作用于嘌呤核苷，其与周期性非特异性化疗药阿霉素相似，但抗瘤谱远少于阿霉素，同时对实体瘤疗效也远不如阿霉素和表阿霉素。柔红霉素是一种临床一线抗癌药物，主要用于治疗急性白血病(包括慢性转为急性的骨髓性白血病)、对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病，对小儿急性淋巴细胞白血病缓解率达60％，但缓解期短，故需与其他药物合并应用。本品对淋巴肉瘤、神经母细胞瘤、骨骼肌瘤、绒癌亦有一定疗效。

柔红霉素溶液状态下不稳定，采用冻干的方法制备注射用盐酸柔红霉素冻干粉针制剂，可以有效的提高盐酸柔红霉素制剂的稳定性。但是，按照常规方法制备注射用盐酸柔红霉素冻干粉针，生产工艺包括预冻、升华和解析干燥，其具体过程为(1)先将配制好的盐酸柔红霉素水溶液降温至-45℃，持续预冻6小时；(2)将制剂温度由-45℃升至-25℃，并维持40小时；(3)将制剂温度慢慢升至35℃，并维持6小时，轧盖，出箱。按照此种方法制备的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针制剂下层结构疏松，容易塌陷，外观萎缩，复溶慢，溶液澄清度差，而且冻干时间大大延长了。

专利CN103536545 A(公开日2014年1月29日)公开了注射用柔红霉素组合物冻干粉针，其主要由柔红霉素、壳聚糖纳米粒、注射用水组成，壳聚糖纳米粒可以作为柔红霉素的载体、增效剂，虽然在一定程度上提高了柔红霉素的抗肿瘤作用，降低了其剂量及毒性，但其冻干工艺为：灌装后制品降温至-40℃，保温2小时后，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。这样制备的注射用柔红霉素组合物冻干粉针外观微塌陷，复溶时间长，制品的合格率低，又因其壳聚糖纳米粒的水分低于2％，且中国药典规定的注射用盐酸柔红霉素的水分小于3％，这样极易导致冻干粉针的水分超标。

专利CN101743020A(公开日2010年6月16日)公开了一种低粘度蒽环制剂，其冻干工艺为：先将温度降至-20℃，维持1小时，再将温度降至-45℃，维持7小时，然后再降至-50℃，维持30分钟；抽真空维持在1mbar，将温度升至-25℃，维持52小时，最后将温度升至20℃，维持32小时，此冻干工艺周期长，浪费时间、人力、物力，生产成本大大增加。

因此，提供一种冻干工艺周期短、外观良好、质量稳定、复溶效果好的注射用盐酸柔红霉素冻干制剂势在必行。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种外观良好、质量稳定的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针制剂，另一目的在于提供了一种注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备方法。

本发明的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂，它由药物盐酸柔红霉素、冻干赋形剂甘露醇和注射用水制备而成。

所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂，以重量比计，盐酸柔红霉素：甘露醇＝1.069：3-10。

所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针剂，以重量比计，盐酸柔红霉素：甘露醇＝1.069：5。

所述的注射用盐酸柔红霉素冻干粉针的制备方法为：

(一)注射用盐酸柔红霉素溶液的制备：

准确称取处方量80％的注射用水(冷却至30℃)，通入氮气置换水中的溶解氧，氧含量介于0～0.5ppm，加入处方量的甘露醇和盐酸柔红霉素，搅拌溶解至澄清，再加入0.15％(w/v)针用活性炭，搅拌吸附30分钟；循环脱碳过滤，补加氮气置换后的注射用水至处方量，取样测定中间产品，然后经0.22μm的滤芯过滤，灌装过程采用氮气保护，半压塞，灌装出来的样品，放入冻干机内进行冻干。

(二)冷冻干燥：

(1)反复预冻：先将待冻干样品溶液全速降温至-45℃～-55℃，并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃～-10℃，维持30分钟，再全速降温至-45℃～-55℃并维持30分钟，再以10℃/h的速度升温，升温至-3℃～-10℃，维持30分钟，再全速降温至-45℃～-55℃并维持120分钟；