[发明专利]汉防己甲素作为制备白血病多药耐药逆转剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及汉防己甲素作为白血病耐药逆转剂的应用。

背景技术

近年来，急性白血病的诱导缓解率日益提高，但仍有20%～40%的患者不能达到完全缓解，而多数缓解的患者又相继出现了复发，多药耐药的发生是白血病患者复发的主要原因。因而对临床多药耐药发生的预防与逆转已成为癌症治疗需要迫切解决的问题，也是人们研究的热点与难点领域。

多药耐药性(multidrug resistance, MDR)是指抗某细胞毒药物的耐药细胞系接触了一种或几种药物后，不但对此药产生耐药性，而且对许多结构上无关的和作用机制不同的其它抗癌药物产生交叉耐药性。目前认为MDR是肿瘤细胞对化疗药物毒性损伤的最重要的自我保护防御机制，是肿瘤细胞耐药的常见形式，也是白血病化疗失败和复发的主要原因。MDR作用机制多样并互相影响，越来越多的证据表明，过表达肿瘤细胞膜表面ATP–依赖的药物外排泵P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）是多药耐药产生的主要机制之一。很多化疗药物，如蒽环类抗生素、紫杉醇等都能够通过过度表达多药耐药基因1（multidrug resistance 1, mdr1）/P-gp途径诱导肿瘤细胞耐药。因而，有效的P–gp抑制剂可以抑制P–gp对肿瘤药物的外排作用，逆转肿瘤多药耐药，提高化疗效果。

P–gp抑制剂的研究发展迅速，第一代MDR逆转剂主要包括钙离子通道阻滞剂、蛋白激酶C抑制剂、免疫抑制药物及表面活化剂等，它们在体外试验中，可以部分甚至完全逆转MDR。但是，它们无特异性作用靶点，而且主要是通过竞争性作用来抑制细胞毒药物的泵出，这样就必然要增加这些逆转剂的药物浓度，而这些剂量往往是已经超出了其在体内产生毒性作用的最小剂量。第二代逆转剂主要包括右旋维拉帕米(dexverapamil)、右旋尼古地平（dexniguldipine）、环孢菌素类似物伐司朴达（valspodar,  PSC833）和比立考达（biricodar, VX2710）等，较第一代具有较低的毒副作用，而逆转MDR的活性却明显增强，但它们对化疗药物药代动力学的影响成为临床应用的一个主要障碍。对部分病人来说，化疗药物的量可能是不足的，但对另外一部分病人来说，就可能已超过了最大耐受量。到目前为止，MDR逆转剂经历了第一、二代，目前已发展到第三代。其中环孢菌素D衍生物（PSC-833）由瑞士诺华公司研制，是迄今为止国际上第一个进入到临床随机试验的P-gp抑制剂，但由于PSC-833临床试验未见明显耐药逆转作用，目前其上市进程已被全面叫停，意味着目前临床上MDR面临着无药可用的境地。因此，继续寻找新型低毒高效的MDR逆转剂依然是目前研发相关药物的主要方向。

从传统中药中开发耐药逆转剂是我们的一大优势，由于其低毒且源自天然植物的特性，逐渐成为MDR抑制剂的研发重点。但目前发现的大多数中药逆转剂疗效均较弱。本课题组前期已进行大量实验对多种多药耐药逆转剂的不断筛选，我们认为汉防己甲素(tetrandrine, 简写Tet, 分子式C₃₈H₄₂N₂O₆，分子量622.75，CAS号518-34-3)具有广阔的实际应用前景。它是从千金藤属防己科植物粉防己的根中的提取的一种生物碱，属双苄基异喹啉类化合物，能有效逆转P–gp介导的多药耐药，且Tet属于低毒类药物，它们既无异搏定等药的严重心血管毒性反应，也无环孢霉素的严重毒性、免疫抑制及过敏反应，与抗肿瘤药物合用也不影响它们的药代动力学，因此是非常具有开发前景的第三代MDR逆转剂。

发明内容

本发明所解决的技术问题是：提供了汉防己甲素在逆转多药耐药白血病细胞上的应用，通过抑制肿瘤细胞膜表面ATP–依赖的药物外排泵P-糖蛋白以及多药耐药基因1 mdr1的表达，抑制P–gp对肿瘤药物的外排作用，逆转肿瘤多药耐药，提高化疗效果。

 

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

提供一种汉防己甲素作为制备白血病多药耐药逆转剂的应用，所述白血病治疗药物为蒽环类化疗药物，其中汉防己甲素的工作浓度为0.5mg/L至2.0mg/L之间。