[发明专利]甘氨双唑钠的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种甘氨双唑钠的合成工艺。

背景技术

甘氨双唑钠的合成工艺过程至少包括酯化反应、成盐反应、搅拌等基本过程。在目前甘氨双唑钠的制备过程方法中，工艺流程不易于实施,生成的甘氨双唑钠纯度低,反应物单程转化率低，制作工序复杂，生产效率低而且成本造价高。

发明内容

为了克服现有技术领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于，提供一种甘氨双唑钠的合成工艺，本发明不仅制作工序简单、提高工作效率，而且生成的甘氨双唑钠质量好。

本发明提供的甘氨双唑钠的合成工艺，包括以下步骤：

（1）甘氨双唑的制备-酯化反应A、于100升反应釜中加入氨三乙酸5.0～7.0公斤(I,31.4～41.8mol)、DMF30公斤和乙酸酐12～20公斤(118～196mol)，于80～110℃保温搅拌反应2～3小时；B、加入甲硝唑15.0～21.0公斤(80.8～118mol)于反应釜中，于40～70℃继续保温搅拌反应2～4小时；C、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液；D、反应液冷至30℃，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置＜5℃，12小时；E、沉淀甩干脱水，水洗至中性；F、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重9.18～13.4公斤，收率47.0～51.4％；

（2）甘氨双唑精制A、将甘氨双唑粗品湿料置100升反应釜内，加35～55公斤DMF、50～80公斤纯化水及少量浓氨水加热回流溶解，加0.4公斤活性炭脱色，趁热过滤。滤液置200升结晶罐内，夹层通冷却水，料液降温至0～20℃。搅拌加入15％稀盐酸调pH2～5，冷置(＜5℃)析晶；B、沉淀甩干脱水，用约200公斤纯化水洗至中性；C、60～80℃烘干,得白色粉末状结晶甘氨双唑(精制品)6.09～7.04公斤(12.2～16.2mol)，熔点116～118℃，收率75.0～83.0％；

（3）甘氨双唑钠的制备-成盐反应A、于100升反应釜中加入25～45公斤纯化水、10～30公斤95％乙醇，升温至40～80℃后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨双唑，搅拌均匀后，逐渐加入碳酸氢钠粉末1～4公斤，于40～80℃搅拌溶解。溶解完毕加入活性炭0.3公斤，反应0.6小时；B、趁热过滤，母液置300升结晶罐内，降温至5～30℃，搅拌,加入无水乙醇21～45公斤,冷置(0～5℃)析出结晶；C、甩干收集沉淀,用无水乙醇(约需25公斤)洗涤；D、真空干燥得甘氨双唑钠粗品5.22～7.36公斤(9.10～12.8moL)，收率74.5～78.5％；

（4）甘氨双唑钠的精制,将7.6公斤甘氨双唑钠粗品投入50升反应釜，加入20～25公斤纯化水、10～15公斤无水乙醇，搅拌下加热至40～60℃,搅拌使完全溶解，搅拌加入活性碳0.3公斤，保温30分钟后趁热过滤，滤液置100升结晶罐内，降温至5～30℃，搅拌加入无水乙醇25～60公斤，冷置(0～5℃)析出结晶，离心过滤并收集沉淀置真空干燥箱内，于60～70℃/20mmHg干燥，得类白至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠4.19～6.28公斤，收率80.3～83.3％。

本发明提供的甘氨双唑钠的合成工艺，其有益效果在于，克服了现有技术制备甘氨双唑钠的工艺过程中工序较多，工作量大的问题，提高了工作效率；提高了反应物的单程转化率和生成物的产率。

具体实施方式

下面结合一个实施例，对本发明提供的甘氨双唑钠的合成工艺进行详细的说明。

实施例

本实施例的甘氨双唑钠的合成工艺，包括以下步骤：

（1）甘氨双唑的制备-酯化反应A、于100升反应釜中加入氨三乙酸7.0公斤(I,41.8mol)、DMF30公斤和乙酸酐20公斤(196mol)，于110℃保温搅拌反应3小时；B、加入甲硝唑21.0公斤(118mol)于反应釜中，于70℃继续保温搅拌反应4小时；C、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液；D、反应液冷至30℃，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置＜5℃，12小时；E、沉淀甩干脱水，水洗至中性；F、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重13.4公斤，收率51.4％；