[发明专利]替西罗莫司的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种替西罗莫司的合成工艺。

背景技术

替西罗莫司的合成工艺过程至少包括减压旋蒸浓缩、水解反应、萃取等基本过程。在目前制备替西罗莫司的工艺过程方法中，工艺流程不易于实施,生成的替西罗莫司成品纯度低,反应物单程转化率低，制作工序复杂，生产效率低而且成本造价高，不适合大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于，提供一种替西罗莫司的合成工艺，本发明不仅制作工序简单、提高工作效率，而且生成的替西罗莫司产品纯度大，适合工业化生产。

本发明提供的替西罗莫司的合成工艺，包括以下步骤：

（1）2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六环的制备将2，2-二甲羟基丙酸、2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于无水丙酮中搅拌反应，然后加入DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干，得到白色固体；将所得白色固体倒入二氯甲烷中用机械搅拌，然后减压抽滤，将所得滤液减压浓缩得目标产物；

（2）酸酐的制备将2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六环、二氯甲烷在通氮气保护下，降温至0-5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加时间位50-70分钟，搅拌5小时后加热升温继续搅拌，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应；

（3）成酯反应将西罗莫司、干燥二氯甲烷混合，降温至-12℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP，再分两批滴加酸酐反应液，每批40-50分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持-15℃以下搅拌12小时后，加入饱和NaCl中止反应，静置分层，将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗涤2-4次，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品用硅胶柱层析，洗脱，得目标产物2，2，5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司；

（4）脱保护水解反应将2，2，5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司、对甲苯磺酸溶于四氢呋喃中，于0-6℃下滴加乙二醇，搅拌2小时后，反应结束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗3-4次，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干后所得粗品经硅胶柱层析，洗脱，即得目标产物替西罗莫司。

本发明提供的替西罗莫司的合成工艺，其有益效果在于，克服了现有技术制备替西罗莫司的工艺过程中工序较多，工作量大的问题，提高了工作效率；提高了反应物的单程转化率和生成物的产率。

具体实施方式

下面结合一个实施例，对本发明提供的替西罗莫司的合成工艺进行详细的说明。

实施例

本实施例的替西罗莫司的合成工艺，包括以下步骤：

（1）2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六环的制备将2，2-二甲羟基丙酸、2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于无水丙酮中搅拌反应，然后加入DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干，得到白色固体；将所得白色固体倒入二氯甲烷中用机械搅拌，然后减压抽滤，将所得滤液减压浓缩得目标产物；

（2）酸酐的制备将2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六环、二氯甲烷在通氮气保护下，降温至0-5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加时间位50-70分钟，搅拌5小时后加热升温继续搅拌，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应；

（3）成酯反应将西罗莫司、干燥二氯甲烷混合，降温至-12℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP，再分两批滴加酸酐反应液，每批40-50分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持-15℃以下搅拌12小时后，加入饱和NaCl中止反应，静置分层，将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗涤2-4次，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品用硅胶柱层析，洗脱，得目标产物2，2，5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司；

（4）脱保护水解反应将2，2，5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司、对甲苯磺酸溶于四氢呋喃中，于0-6℃下滴加乙二醇，搅拌2小时后，反应结束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗3-4次，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干后所得粗品经硅胶柱层析，洗脱，即得目标产物替西罗莫司。

替西罗莫司的合成工艺，无需进一步加工，工序简单，数据精确易于收集，工艺流程易于实施，实现了产品的工业化生产。