[发明专利]高纯度托吡酯的制备方法

说明书

本发明公开一种高纯度托吡酯的制备方法，以2，3：4，5‑双‑O‑(1‑甲基亚乙基)‑β‑D‑吡喃果糖氯磺酸酯为原料，以四氢呋喃和乙腈作溶剂，通过加入氨源乙酸铵，在加热条件下经氨化反应得到托吡酯，其纯度不低于99.5％。本发明制备方法成本低廉，操作简便，安全高效，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体涉及一种高纯度托吡酯的制备方法。

背景技术

托吡酯是2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的通用名称，是一种已经上市的抗癫痫药，由美国强生制药公司开发，并于1995年在英国上市，FDA于1996年批准用于治疗成人原发性部分性癫痫，于2000年批准用于儿童癫痫治疗。2004年FDA又批准该药用于成人偏头痛的预防。2012年7月FDA批准了美国Vivus制药公司的含有托吡酯和苯丁胺的复方减肥药Qsymia上市，是美国13年来通过的第2个减肥新药。

托吡酯的上市受到了普遍欢迎，短短几年就成为世界上最畅销药物之一，年增长率在50％以上。2003年全球抗癫痫药市场价值为80亿美元，是1994年的5倍。国际市场上，以强生公司的托吡酯产品(Topamax)为代表，占据全球抗癫痫药市场约13％的份额，国内则由西安杨森公司的妥泰产品独占市场。2004年国内抗癫痫药市场的销售额较2003年增长了近50％，在2005年国内抗癫痫药物市场销售总额中，托吡酯的份额已占到了30％以上，具有广泛的市场前景。

托吡酯的不同合成方法，主要是氨源的不同。专利US4513006公布了托吡酯的合成方法，但该专利需要使用高度有毒和腐蚀性的异氰酸氯磺酸酯。WO2004/89965A2公开的制备方法需要使用叠氮物，后处理时可能会发生爆炸，有一定安全隐患。专利EP0533483，US5387700等公布的合成方法，使用氨气作为氨源，该方法简单方便，但是由于反应原料极易水解，成为反应中的副产物，因此，溶剂需要专门进行无水处理，操作极为不方便。《中国医药工艺杂志》2011，42(9)，第645-646页报道了以碳酸铵为氨源来合成托吡酯，但是碳酸铵受热分解，但氨气与酸在反应器瓶口冷却又重新结合成铵盐，会造成反应器的堵塞，有很大的危险性，不利于工业生产。同时，该反应还需要在溶剂中专门加入干燥剂来吸收反应生成的水。

发明内容

本发明的目的在于公开一种原料廉价易得，操作简单，同时副产物较少，易于重结晶，易于工业生产的制备高纯度托吡酯的方法。为实现本发明目的，本发明纯度托吡酯的制备方法，以2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料，以乙酸铵为氨源，以四氢呋喃和乙腈为混合溶剂，反应制备得到所述高纯度托吡酯。所述产物高纯度托吡酯的纯度不低于99.5％。

本发明中，所述氨源包括乙酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵。优选地，所述氨源为乙酸铵。

本发明中，所述2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩尔比＝1∶2.5～3。优选地，所述2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩尔比＝1∶2.8。

本发明中，所述混合溶剂为四氢呋喃和乙腈。其中，四氢呋喃：乙腈的体积比为9～11∶1。优选地，四氢呋喃：乙腈的体积比为10∶1。

本发明中，所述反应温度为55～65℃。优选地，反应温度为60℃。

本发明中，所述重结晶溶剂为正己烷和无水乙醇混合溶剂；所述正己烷：无水乙醇的体积比为3∶1。

本发明中，所得产物托吡酯HPLC纯度大于99.5％。

本发明还提出一种按上述制备方法制备得到的纯度大于99.5％的托吡酯。所述托吡酯可用作抗癫痫药。

本发明制备方法的反应式如下：