[发明专利]替普瑞酮中间体（5E,9E）-金合欢丙酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物替普瑞酮的一种中间体（5E,9E）-金合欢丙酮的制备方法。属于化学药品及中间体化学合成技术领域。

背景技术

替普瑞酮又名二牛龙牛儿基丙酮，是萜烯类的胃黏膜保护剂，具有广谱抗溃疡作用，对各种因素引起的溃疡及胃黏膜病变有较强的抗溃疡作用和对胃黏膜病变的改善作用。临床上应用于治疗各种原因引起的胃溃疡及慢性胃炎、非甾体类抗炎药诱发的胃黏膜损伤及与抑酸剂联合使用治疗消化道溃疡；预防和改善HP感染所致胃黏膜损伤、预防NSAIDs 相关性胃肠病、预防和改善门脉高压性胃病的胃黏膜损伤、联合制酸药治疗消化道溃疡等。替普瑞酮作为胃黏膜保护剂，在治疗胃炎，胃溃疡，预防各种因素所致胃黏膜损伤等作用上，已经获得临床上广泛认可和充足的证据。最近的研究表明，替普瑞酮还可以减缓梗阻性肾病的肾小管细胞凋亡和间质纤维化， 减缓年龄相关性听力减退的进行性发展，预防新发的心房纤颤和减缓阵发性和持续性心房纤颤的进展，提高小鼠大脑对急性缺氧的低氧耐受性，对抗肿瘤药物顺铂的耳毒性、缺血性脑损伤均有保护作用。其作用机制均和诱导热休克蛋白相关，热休克蛋白家族作为一种全身性的保护蛋白，其保护作用机制还有待进一步深入研究。而替普瑞酮作为热休克蛋白的诱导剂，也注定以后在临床应用上不仅仅限于胃黏膜保护，还有着更加广阔的应用空间。

替普瑞酮采用化学合成法制备，而其中一步化学反应的中间体（5E,9E）-金合欢丙酮的合成更为关键；作为上步反应的产物和下步反应的原料，十分重要。在现有公开的技术方面，CN101343219A介绍日本TAKASAGO香料公司（JP2004726）用反式-橙花叔醇经Carroll反应得（5E，9E）及（5Z，9E）-金合欢丙酮混合物后，在适当溶剂中经深度冷冻分离出纯度90%左右的（5E,9E）-金合欢丙酮，母液除去溶剂后用硒催化异构化，再进行深度冷冻、结晶，分离出具有一定纯度的（5E,9E）-金合欢丙酮。上海三万制药有限公司则将反式-橙花叔醇经Carroll反应得（5E，9E）及（5Z，9E）-金合欢丙酮两种异构混合物，再经过真空精馏进，分离出（5E，9E）异构体，余下的混合物用硒催化异构化，然后再进行一次真空精馏。该方法由于两种顺反异构体的沸点相差很小，得到的产品纯度不高，而且实际上很难规模化生产。

本发明正是基于上述理由开展的新的化学合成方法的研究。主要内容包括使用全新的合成路线进行（5E,9E）-金合欢丙酮的合成，本发明合成方法具有原材料易得，反应条件温和，所得产物（2E,6E）-金合欢丙酮收率高、纯度高、异构体含量低等特点；且所使用的原料及副产物易于污化处理，尤其对环境和空气不造成污染。

发明内容

本发明的目的在于使用化学合成方法制备药物替普瑞酮的中间体（5E,9E）-金合欢丙酮。本发明的（5E,9E）-金合欢丙酮作为中间体主要应用于药物替普瑞酮的合成，替普瑞酮作为药物，在临床上主要治疗胃粘膜疾病。

本发明涉及的主要反应物和试剂为（2E,6E）-金合欢醇、甲基磺酰氯、氯化锂、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钾、二甲基甲酰胺、三乙胺、硫酸氢钾、碳酸氢钠、硫酸镁、无水乙醇、二氧六环、正己烷、盐酸、乙酸乙酯以及涉及的中间体（2E,6E）-金合欢基氯和（5E,9E）-乙氧基羰乙基金合欢丙酮。

本发明合成工艺步骤如下：

1.（2E,6E）-金合欢醇与甲基磺酰氯、氯化锂反应得到（2E,6E）-金合欢基氯；

2.（2E,6E）-金合欢基氯与乙酰乙酸乙酯和乙醇钠反应生成（5E,9E）-乙氧基羰乙基金合欢丙酮；

3.（5E,9E）-乙氧基羰乙基金合欢丙酮在氢氧化钾碱性溶液中皂化脱羧得到（5E,9E）-金合欢丙酮。

具体合成工艺流程见附图１。

本发明具体的合成工艺如下：

1. （2E,6E）-金合欢基氯的合成

  

    在投料量的（2E,6E）-金合欢醇中，加入摩尔比为1.0~1.5倍于（2E,6E）-金合欢醇的三乙胺，继续加入摩尔比为1.0~1.5倍溶于DMF的氯化锂，降温至-10~0℃，滴加摩尔比为1.0~1.5倍的甲基磺酰氯，10分钟滴加完毕，控温0℃反应2-6小时，无原料残留；将反应液倒入冰水中，用正己烷萃取，合并有机相；分别用5%硫酸氢钾水溶液、纯化水、5%碳酸氢钠水溶液、5%生理盐水洗涤，无水硫酸镁脱水，滤液减压脱溶剂，得淡黄色油状液体。

2. （5E,9E）-乙氧基羰乙基金合欢丙酮的合成