[发明专利]一种羟基地美硝唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种羟基地美硝唑的制备方法，属于兽药合成领域。

背景技术

地美硝唑为兽用抗原虫药，用于猪密螺旋体痢疾和禽组织滴虫病，为了保证食品安全，农业部要求对动物性食品地美硝唑及其代谢物羟基地美硝唑(又名羟甲基甲硝咪唑)进行残留量监控，为了满足残留检测需要，我们制备了高纯度羟基地美硝唑原料，以制备残留检测用对照品。羟基地美硝唑的化学结构名称为1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑，既为合成地美硝唑的重要中间体，也是地美硝唑的残留代谢产物。分子式为C₅H₇N₃O₃，分子量为157.13，化学结构式如图1。

工业上现有合成羟基地美硝唑主要方法为1-甲基-5-硝基咪唑、多聚甲醛和氯苯在高压釜中于135℃反应9个小时，在搅拌下加入适量浓氨水，过滤，干燥，得到结晶。此法用氯苯作溶剂，成本较高，且该品易燃，具刺激性，对中枢神经系统有抑制和麻醉作用；对皮肤和粘膜有刺激性，对环境有严重危害，对水体、土壤和大气可造成污染。

本发明主要优势是使用水代替氯苯作为反应溶剂，并且在进一步处理过程中不使用氨水调节pH值，最大程度的减少了对环境的污染，降低了对操作人员的身体伤害，并且因不使用氯苯、氨水等化学试剂，反应后的多聚甲醛又可以回收反复使用，极大的降低了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低，污染性小的羟基地美硝唑的制备方法。其中在以1-甲基-5-硝基咪唑为原料进行2位的羟甲基化过程中，使用水代替原有工艺中的氯苯作为反应溶剂，同时控制反应温度在130～140℃，压力为0.2MP～0.3MP。在进一步处理过程中不需要使用氨水调节pH值，而是采用浓缩结晶的方法结晶出羟基地美硝唑，最大程度的减少了对环境的污染，降低了对操作人员的身体伤害。同时因不使用氯苯、氨水等化学试剂，反应后的多聚甲醛又可以回收反复使用，极大的降低了生产成本。

本发明的技术方案

1.一种新的羟基地美硝唑的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

(1)在高压反应釜中，将1-甲基-5-硝基咪唑加入甲醛或多聚甲醛水溶液中，搅拌混合后，密闭加热至温度130℃～140℃，，压力为0.2MP～0.3MP，反应5～15小时，停止反应；

(2)反应溶液过滤后，减压浓缩得到块状、黄色羟基地美硝唑。

具体实施方式

1.产品制备

在高压反应釜中，按(W/V)1:20加入1-甲基-5-硝基咪唑和甲醛水溶液，密闭，加热至温度130℃～140℃，压力0.2Mpa～0.3MP，反应时间5～15小时。反应完毕后，减压浓缩得到白色多聚甲醛固体，加入乙醇打浆，过滤，浓缩至小体积。冷却析出结晶，得到羟基地美硝唑。

2.产品结构的确认

(1)红外分光光度法采用溴化钾压片法(《中华人民共和国兽药典》一部附录28页)进行，测定结果见图3。

(2)紫外－可见光分光光度法

取本品适量，盐酸溶液(9→1000)溶解并稀释制成每1ml中约含13μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(《中华人民共和国兽药典》一部附录26页)测定，本品在274nm处有最大吸收，测定结果见图4。

(3)质谱分析

检测仪器：质谱分析仪Agilent QQQ 6410B(美国安捷伦公司)

检测条件：电喷雾离子化源ESI(+)模式，Capillary:4000V，Nebulizer:15psi，GasTemp:350℃；Gas Flow:10L/min，碰撞气压力：0.2Mpa。

电离方式：正离子检测；扫描方式：全扫描Scan，Pragmentor Voltage:100v。

检测结果见图5质谱解析：测得样品的阳离子峰分子量为158.1，与C₅H₇N₃O₃的理论分子量157.1基本一致。

(4)元素分析

检测仪器：C、H、N元素的测定使用意大利Carlo Erba 1106型元素分析仪(意大利Carlo-Erba公司)。

检测结果见表1：

表1元素分析的检测结果

由测试数据可知，样品中N、C、H各元素百分含量实测值与元素分析理论值(C₅H₇N₃O₃)相符。

(5)核磁共振