[发明专利]卡博替尼的粘酸盐及其晶型

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的粘酸盐及其晶型。

背景技术

N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，又名卡博替尼(cabozantinib)，由Exelixis公司研发用于治疗转移性甲状腺髓样癌，于2012年11月获FDA批准，以苹果酸盐的形式上市。卡博替尼结构如式(Ⅰ)所示：

近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。

据专利US7579473中报道，化合物式(Ⅰ)游离碱溶解度极低。因此，原研公司在专利中CN102388024A进行了大量的盐筛选实验，最终选择苹果酸盐形式上市，并且，该专利公开了苹果酸盐N-1结晶型、N-2结晶型以及非晶型。令人惊奇的，本发明人在研究过程中发现了式(Ⅰ)化合物的粘酸盐，其结晶度高，稳定性好，并且，其溶解度比之苹果酸盐更高，对于提高药物的生物利用度、药物疗效及安全性具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的粘酸盐。优选地，式(Ⅰ)化合物与粘酸的配比是1:1。优选地，所述的粘酸盐为结晶盐。

本发明提供的式(Ⅰ)化合物的粘酸盐是容易获得的，其制备方法，只需要将式(Ⅰ)化合物和粘酸分别溶于溶剂中，使二者进行反应，即可得到式(Ⅰ)化合物的粘酸盐。所述溶剂可以是乙腈，醇类，酮类，醚类以及上述溶剂分别与水的混合溶剂体系。当二者在溶剂体系中反应时，无需重结晶操作，析晶即可得到稳定的盐型。

本发明的式(Ⅰ)化合物的粘酸盐溶解度更高，有利于提高药物的生物利用度及疗效。

本发明提供的式(Ⅰ)化合物的粘酸盐具有较低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。并且，该晶型在不同湿度条件下水分含量基本保持不变，便于药品的长期贮存。由于对储存条件要求不苛刻，大大降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的经济价值。

本发明提供的式(Ⅰ)化合物的粘酸盐具有良好的稳定性。并且，目前发现的粘酸盐，只具有单一晶型，能减少多晶型药物由于转晶导致药物的疗效和安全性的改变。

本发明提供的式(Ⅰ)化合物的粘酸盐可用于治疗癌症药物的制备，特别是用于治疗转移性甲状腺髓样癌药物的制备。

药用组合物，是以式(Ⅰ)化合物的粘酸盐为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。

本发明的另一个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物的粘酸盐的结晶形式，本发明中命名为晶型A。

本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为13.4°±0.2°、25.5°±0.2°、19.6°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.8°±0.2°、26.6°±0.2°、17.3°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.1°±0.2°、22.5°±0.2°、21.8°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至208.8℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至179.0℃时，具有约1.50％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。

更进一步的，所述晶型A是无水晶型。

本发明的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与粘酸反应，搅拌析晶即可得到。

更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈、醇类、醚类或其与水的混合溶剂。

更进一步的，所述的乙腈，醇类，酮类，醚类分别与水的混合体系，按体积比计优选为乙腈，醇类，酮类，醚类与水的比例为10:1-20:1。

更进一步的，所述的醇类，优选为甲醇，所述酮类，优选为丙酮，所述醚类，优选为四氢呋喃。

附图说明