[发明专利]一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法

权利要求书

1. 一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于：以Pt（IV）类抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，以水为主体的分散介质为溶媒，两者一起共同构成；所述含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发的形成物理水凝胶；其中：

所述凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 °C之间；

所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。

2. 根据权利要求1所述的的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物中：

（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；

（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；

（3）所述聚酯嵌段选自选自聚D,L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；

（4）所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA)_n或B(AB)_n嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；

（5）所述嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。

3. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述Pt（IV）类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)₂，为下述结构的化合物中一种：

。

4.根据权利要求3所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的四价铂配合物Pt(IV)-(OH)₂能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)_n，n=1或2；其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。

5. 根据权利要求4所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)_n的羧基与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连。

6. 根据权利要求1或5所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，将Pt（IV）类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物具备以下结构：

（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；

（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；

（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；

（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)_n或X-(P-X)_n型；

（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。

7. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的溶媒为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。

8. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%；

所述凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。