[发明专利]褪黑素滴丸的制法和用法

说明书

技术领域

发明涉及一种新的药物制剂。

背景技术

褪黑素（美拉托宁，melatonin）有改善睡眠的作用，作用部位在脑。但是，目前国内生产和使用的褪黑素制剂如口服液、胶囊等，吞服给药后先经消化代谢，有首过效应，褪黑素不能全部快速入脑起效。褪黑素含片虽可避免首过效应，但是国外产品，国内没有生产。在我国，滴丸制剂技术成熟，其基本要求参见《中华人民共和国药典》2010年版二部附录IH丸剂项下的滴丸。滴丸除了可以吞服给药外，含化给药可使药物经口腔黏膜吸收，避免首过效应。如复方丹参滴丸、速效救心丸等都要求含化使用。

发明内容

本发明针对国内没有含化给药的褪黑素制剂现状，提供了含化给药的褪黑素滴丸。该制剂含化给药使褪黑素直接经口腔黏膜吸收，避免首过效应，因而具有起效快、生物利用度高的特点。

褪黑素滴丸的制备技术方案和用药方法如下：

步骤1将褪黑素细粉加入到聚乙二醇400（PEG400）中充分溶解；步骤2将聚乙二醇6000（PEG6000）加热到熔融，加入到将步骤1所得溶液中，搅拌均匀；步骤3将步骤2所得混合物保持熔融状态转移到保温容器中，逐滴滴入摄氏0℃（冰水浴）的冷凝液（如液体石蜡、植物油、甲基硅油等）中，得到褪黑素滴丸。所制得的滴丸每丸重0.01~0.09克（即10~90毫克），每丸含褪黑素1.0~6.0毫克。

用药方法：临睡前10~60分钟将相当于褪黑素1.0~6.0毫克的褪黑素滴丸一粒或几粒含在口中，待自然融化后就寝。

本发明的有益效果是：克服了褪黑素口服液或褪黑素胶囊口服给药的首过效应，使药物在含化时经口腔黏膜快速吸收入脑，能以较小的药物剂量快速实现缩短入睡时间、改善睡眠的目的。

附图说明

图1是褪黑素对照品的高效液相色谱图；图2是褪黑素滴丸的高效液相色谱图

具体实施方式

以每丸重30毫克，每丸含褪黑素1.0毫克的褪黑素滴丸为例，给出一种褪黑素滴丸的制备方法和用药方法：

处方：

褪黑素1.0克

PEG4006.0克

PEG600023.0克

共计30.0克

制法：取褪黑素细粉1.0克，加PEG4006.0克，充分搅拌使溶解；另取PEG600023.0克，在水浴上加热使熔融，加到褪黑素细粉的PEG400溶液中，搅拌，混匀。将此混合物为原料置滴丸机中，保持温度65±2℃，按每丸重30毫克逐滴滴入冰水浴的液体石蜡中冷凝。取出后在约25℃室温中用滤纸吸干滴丸表面的液体石蜡，即得。

所得褪黑素滴丸应使用密封容器贮存在室温中。

所得褪黑素滴丸的重量差异和溶散时限应符合《中华人民共和国药典》2010年版二部附录IH丸剂项下的标准，即：【重量差异】取供试品20例，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定各丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较，按重量差异限度±15%的规定，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有1丸超出限度1倍。【溶散时限】用《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XA崩解时限检查法规定的装置，不锈钢丝网的筛孔直径为0.425毫米，取供试品6粒，按规定的方法检查，在30分钟内全部溶散。

用高效液相色谱技术的外标法测定褪黑素滴丸中褪黑素的含量，每丸含褪黑素应为标示剂量（1毫克）±10%。高效液相色谱的条件是：C18反相色谱柱（5μm×25cm），乙腈-水（1:1）为流动相，检测波长223nm。在此条件下得到褪黑素对照品的高效液相色谱图（图1，见说明书附图）和褪黑素滴丸的高效液相色谱图（图2，见说明书附图）。

按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅩⅨC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则项下药物制剂长期试验方法，将3批褪黑素滴丸放置在25℃±2℃环境的密封容器中，经3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月取样，观察褪黑素滴丸的性状、测定褪黑素滴丸的溶散时限、测定滴丸中褪黑素的含量。结果表明，褪黑素滴丸未见老化，性状没有改变；滴丸溶散时限合格；滴丸中褪黑素稳定，未见含量降低。

用药方法：每天1次，取本品3粒，临睡前20分钟置舌下含化。