[发明专利]一种非马沙坦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种制备非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法。

背景技术

非马沙坦是一种新颖的选择性AT1受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。化学名称为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，结构式为：

韩国专利文献KP256359描述了制备非马沙坦的方法，中间体式1在碱的存在下与4-[2-(N-三苯基甲基四唑)-5-基苯基]苄基溴反应，利用劳森试剂使所得的产物硫代酰胺化，并在酸性条件下脱除保护基团以制备得到非马沙坦。

如上所示，中间体式1是制备非马沙坦的必须中间体，要得到质量稳定可靠的非马沙坦，有必要对非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的合成方法进行深入的研究。

韩国第10-521980号专利文献描述了一种非马沙坦中间体的制备方法，反应路线如下：

如方案所示，当利用N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-甲基吗啉和二环己基碳二亚胺(DCC)将式b的末端官能团及羧基转化为亚胺基团时，存在有产生副产物脲的缺点，脲由于其高水分吸收性特性而不易通过通常的离心过滤。

针对产生副产物脲的缺陷，专利文献WO 2011/090323A2提出了2种新的非马沙坦中间体的制备方法，其中方法1采用式4的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应，合成路线如下：

其中R¹表示C₁-C₆线性或支化的烷基或C₃-C₆环烷基。

方法2采用式2的化合物与式5的化合物在碱的存在下反应，所得产物再与二甲胺反应，合成路线如下：

其中R表示C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、苯基或苄基，并且Y表示Cl、Br或I。

如上2种制备非马沙坦中间体的方法，虽然能够抑制副产物脲的形成，但有一个共同的缺陷，就是反应后处理很复杂，都需要采取浓缩、萃取、结晶等工艺，溶剂使用量大，能耗高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法不但能够抑制副产物脲的生成，还能简化后处理操作工艺，降低成本，特别适合工业化生产。

为实现该目的，本发明提供一种制备非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使式2的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与式3的化合物羰基二咪唑在碱的存在下反应，以及

b)使步骤a)的产物与二甲胺反应，得到式1所示的化合物：2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺；

其中式1所示的化合物结构如下：

式2所示的化合物结构如下：

式3所示的化合物结构如下：

在本发明的制备方法中，式2所示的化合物可以商购或者通过已知方法制备，例如韩国第10-0521980号专利文献所述的方法。

在本发明的制备方法中，式3所示的化合物羰基二咪唑作为羧基活化剂使用，羧基经羰基二咪唑活化后，可以很容易的和二甲胺发生缩合反应，该化合物可以商购。

在本发明的制备方法中，步骤a)中式2所示的化合物与式3所示的化合物的摩尔比在1:1～2的范围中，优选为1:1.1。在保证式2所示化合物反应完全的基础上降低了式3所示化合物的使用量，降低了制备成本，同时降低了后处理难度。

在本发明的制备方法中，步骤a)中式2所示的化合物与碱的摩尔比在1:1～3的范围中，优选为1:2。碱加入的摩尔量过量，保证步骤a)的反应完全。