[发明专利]氟喹诺酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氟喹诺酮衍生物，即一种莫西沙星已知杂质化合物E的制备方法。

背景技术

莫西沙星（moxifloxacin），化学名为1-环丙基-7-｛（S,S）-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基｝-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，是德国拜耳公司研发的新型氟喹诺酮类抗菌药，1999年首先在德国和美国上市，在中国上市的有片剂、胶囊剂及注射液。本品具有广谱、高效、低毒、无明显光毒性优点。常用于治疗呼吸道类感染（如肺炎，慢性鼻窦炎，慢性支气管炎等）。

在莫西沙星的制备过程中，因其喹啉骨架上容易发生其他位置上的取代反应从而产生杂质，因此对莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大，它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量分析，从而提高莫西沙星的质量标准，以确保制备出符合质量标准的产品，保障用药安全。

《欧洲药典》报道了莫西沙星一种已知杂质，其结构式如下：

化合物E

化合物E，化学名为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8羟基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸。关于化合物E的合成研究目前还未见到有文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种上述莫西沙星已知杂质的制备方法。

具体来说，本发明采用了以下技术方案：

一种化合物E的制备方法，其特征在于，

        

              （I）                                             化合物E

在80～130℃的温度下，在极性有机溶剂中，使下式I所示的化合物与溴化氢反应，获得化合物E。

在一个优选实施方案中，所采用的极性有机溶剂是醋酸。

在另一个优选实施方案中，反应时的反应温度为90～120℃，更优选为90～110℃。

优选地，反应中所采用的溴化氢与式I化合物相比是摩尔过量的，其中式I化合物与溴化氢的摩尔比为1：3-7，优选1：5-6。

本发明以莫西沙星和溴化氢为原料，通过取代反应制备莫西沙星的一种已知杂质（化合物E），其具有原料易得，合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，便于做对照品研究的优点。

具体实施方式

本发明的目的是提供一种上述莫西沙星已知杂质的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种化合物E的制备方法，其特征在于：式I所示的化合物与溴化氢进行反应，反应完成后经后处理得化合物E。

   

                         （I）                                                 化合物E

所述的步骤中反应温度为80～130℃，进一步地，优选120℃。

本发明以莫西沙星和溴化氢为原料，通过取代反应制备莫西沙星的一种杂质（化合物E），其具有合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，便于做对照品研究。

应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。另外，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1： 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8羟基-7-[(4aS, 7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备

莫西沙星碱基（40g，0.1mol）加入至90ml醋酸中，再加入80ml40% HBr (0.56 mol)加热至110℃并回流反应10小时。反应液减压浓缩至干后加入80ml水，用10%的氢氧化钠水溶液调PH值至7.5，溶液用二氯甲烷400ml进行萃取，萃取液浓缩后得到28g固体，HPLC液相纯度为98%。

实施例2： 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8羟基-7-[(4aS, 7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备