[发明专利]光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物及制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物及制备方法与应用。

背景技术

生物可降解聚合物因其无毒、良好的生物相容性和可降解性引起了医药领域的广泛关注，被用于给药系统的构建，应用于靶向缓释、控释等的研究。聚酯类聚合物材料是被美国FDA批准用于生物医学领域的一类生物可降解材料。聚ε-己内酯(PCL)及其单体都无毒并具有良好的生物相容性。在PCL中适当混入乳酸或乙醇酸可以改变产品的物理化学性质，加快聚合物的降解速率，使其在载药纳米颗粒中得到更广泛的应用。

维生素E TPGS(简称TPGS)是一种天然维生素E的水溶性衍生物，是维生素E琥珀酸和聚乙二醇1000进行酯化反应形成的，TPGS同时具有亲脂性和亲水性，其中PEG部分一般被认为是其的亲水性头部，而生育酚部分则充当亲脂性尾巴，这两部分体积比较庞大，具有相对大的表面积，这些性质使之成为良好的乳化剂，能够用于乳化多种水-油不互溶的系统。例如，在将TPGS作为纳米颗粒制备过程中的乳化剂的研究中发现，相比传统的乳化剂聚乙烯醇(PVA)，TPGS能大大提高聚乳酸-乙醇酸(PLGA)纳米粒的药物包封率(达到几乎100％)，并且使得所制备的纳米粒的粒度分布范围更小。将PLGA、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)与TPGS共价连接也能增加多聚物的亲水性，改善纳米颗粒的表面结构，达到更好的药物传递效果。

TPGS具有高度的生物安全性。欧洲食品安全局的研究表明TPGS是无毒的，在毒理学实验中发现其的总体无观察危害反应剂量(no-observed-adverse-effect level，NOAEL)达到1000mg/kg bw/天(EFSA，2007)。TPGS也是FDA批准的安全辅料，广泛用做食品和药物的佐剂，因此，TPGS用作纳米药物制备过程的乳化剂还有助于增加所得纳米药物的生物安全性。除了作为乳化剂之外，TPGS自身还能诱导癌细胞的凋亡，可诱导活性氧自由基的产生，破坏细胞中的蛋白质、脂肪酸和核酸等成分而诱导细胞凋亡，呈现出更好的凋亡诱导能力。研究表明TPGS能抑制P-gp介导的药物运输，由此逆转P-gp介导的对DOX、紫杉醇、秋水仙碱等的多药耐药，这可能是其增强共施用药物效力的机制之一。

光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是一种无创治疗恶性肿瘤的方法，其原理是注射携带抗肿瘤药物的光敏剂至患者体内，可以特异性的富集于肿瘤组织，辅以特定波长的光照，在体内产生活性氧破坏生物大分子氧化失活，导致细胞凋亡而达到治疗目的。影响PDT的效果的因素包括光敏剂、光和氧。血卟啉衍生物是目前应用较为广泛的一类光敏剂。5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21h,23h-卟啉(5,10,15,20-Tetrakis(4-aminophenyl)porphyrin,TAPP)拥有一个卟啉内核和四个伸展的苯胺基，可同时用于多官能团引发剂和光敏剂，为构建多功能载药系统提供了良好的支架。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物可降解的光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物。

本发明的第二个目的是提供一种生物可降解的光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种生物可降解的光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物的应用。

本发明的技术方案概述如下：

光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物，如式Ⅰ所示：

其中R’为式II所示：

其中：m＝5～80，n＝23～115。

光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物的制备方法，包括如下步骤：

(1)TAPP-PCL共聚物制备：按摩尔百分比，以90％～99.9％的ε-己内酯单体和0.1％～10％TAPP为原料，在无水无氧以及第一种催化剂的作用下，在120～180℃，聚合反应6～24小时，得到TAPP-PCL共聚物粗品，纯化，得到数均分子量M_n为3000～40000的TAPP-PCL共聚物；

(2)TPGS的羧基化：在有机溶剂中，按摩尔百分比加入20％-40％简称为TPGS的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、40％～50％的丁二酸酐和10％～40％的第二种催化剂，在30-40℃反应12～48小时，加入沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，获得简称为CTPGS的羧基化的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯；