[发明专利]一种含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于双氟喹诺酮衍生化合物技术领域，具体涉及一种含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，同时还涉及一种含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类生命健康的最大疾病之一。由于目前的抗肿瘤药物毒性较大，患者的耐受性差，导致肿瘤疾病的治愈率低，因此，开发新型结构的抗肿瘤药物日益迫切。虽然发现新药的途径有多种，但对现有药物的结构修饰仍是目前最成功和最经济的策略。基于抗菌氟喹诺酮的作用靶酶—拓扑异构酶与哺乳动物体内相应的拓扑异构酶在序列和功能的相似性，可把氟喹诺酮的抗菌活性转化为其抗肿瘤活性。同时，基于氟喹诺酮羧酸的结构特征，可转化为氟喹诺酮醛或氢化氟喹诺酮。考虑到醛和酮缩合的α，β-不饱和酮结构特征的也是天然查尔酮类的重要结构单元，该类化合物具有多种药理活性，是新药开发的重要先导化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效。

本发明的第二个目的是提供一种含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，所述含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：

其中，R₁为乙基、环丙基或氟乙基；

R₂为H(氢原子)或甲基；

R₃为H(氢原子)、甲基或乙基；

R₄为H(氢原子)或甲基；

X为CH(碳氢基团)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH₃O-C(甲氧基取代的碳原子)。

所述的含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，为具有以下化学结构的化合物：

一种上述的含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法，是将式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮与式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛加入溶剂中，于碱性条件下，回流发生缩合反应，静置、过滤、重结晶，即得式(I)所示的含乙基喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物；

式(III)中，R₁为乙基、环丙基或氟乙基；R₃为H(氢原子)、甲基或乙基；R₄为H(氢原子)或甲基；X为CH(碳氢基团)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH₃O-C(甲氧基取代的碳原子)；

式(IV)中，R₂为H(氢原子)或甲基。

式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮是由式(II)所示的氟喹诺酮羧酸经硼氢化钠还原脱羧制得；

式(II)中，R₁为乙基、环丙基或氟乙基；R₃为H(氢原子)、甲基或乙基；X为CH(碳氢基团)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH₃O-C(甲氧基取代的碳原子)；

式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛是由式(V)所示的含乙基的氟喹诺酮依次经甲酰化、氧化制成；

式(V)中，R₂为H或甲基。

详细操作步骤可以参照文献(Kondo H,Sakamoto F,et al.Studies on prodrugs.7.Synthesis and antimicrobial activity of 3-formyl-quinolone derivatives,J.Med.Chem.1988,31(1):221-225.前药的研究.喹诺酮-3-醛的合成及抗微生物活性)所述的方法。

具体制备过程如下：