[发明专利]一种阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法

说明书

本发明公开了阿齐沙坦I晶型晶体的一种新的制备方法。其制备方法包括：阿齐沙坦粗品在甲醇、乙醇或两者的混合溶剂中溶解，滴加醚类或烷烃类不良溶剂进行冷却析晶，得到阿齐沙坦I晶型的晶体。本发明操作简单、产品易于分离、易于干燥、产率高等优点。

技术领域

本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法。

技术背景

如日本专利申请JP5271228A和美国专利US5583141A所述，已知下式所示的阿齐沙坦(Azilsartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBS)类抗高血压药，具有平稳降压、不会引起干咳的优点，由日本武田制药开发，2012年1月首次在日本获得上市。结构式如下：

阿齐沙坦已知报道有多种晶型，分为I或A、II或B、C等，其中主要是I晶型用于临床治疗。中国专利CN102827153A、CN102766139A、CN103113364A公开了一些制备I晶型晶体的方法，其中CN102827153A采用乙醇进行重结晶，CN102766139A中采用了甲醇/水、甲醇/乙酸乙酯、乙腈/水等混合溶剂体系进行重结晶，CN103113364A中采用甲醇、乙醇等良性溶剂溶解再加入水进行结晶。中国专利CN102827153A、CN102766139A、CN103113364A等描述的阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法分别存在烘干温度高，溶剂倍率高，产品收率不稳定，得到的产品颜色差等缺点，

发明内容

本发明的目的在于提供阿齐沙坦I晶型晶体的一种新的制备方法。本发明解决了上述方法中产品收率不稳定，溶剂倍率高，产品结晶度差，颜色类白等缺点。

一种阿齐沙坦I晶型晶体的制备方法，包括如下步骤：阿齐沙坦粗品在甲醇、乙醇或两者的混合溶剂中溶解，加入醚类或烷烃类不良溶剂进行冷却析晶，得到阿齐沙坦I晶型的晶体。

所述的醚类不良溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚，所述的烷烃类不良溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷。

冷却结晶的温度在-10～10℃。

所述的溶剂量为阿齐沙坦的质量的5～50倍(ml/g)。

所述的溶剂量为阿齐沙坦的质量的8～15倍(ml/g)。

所述的不良溶剂的溶剂量为阿齐沙坦的质量的为5～50倍(ml/g)。

所述的不良溶剂的溶剂量为阿齐沙坦的质量的为10～20倍(ml/g)。

本发明采用的技术方案具体操作为：阿齐沙坦粗品在5～50倍(ml/g)甲醇、乙醇或两者的混合溶剂中回流溶解，滴加5～50倍(ml/g)醚类或烷烃类不良溶剂，再进行冷却析晶，过滤，滤饼在40℃真空干燥4-6小时，得到阿齐沙坦I晶型的晶体。

本发明提供阿齐沙坦I晶型晶体，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。该阿齐沙坦晶型A的XRPD图的在2θ为9.3±0.2、12.8±0.2、18.2±0.2、21.6±0.2、23.8±0.2处有明显的吸收峰。

晶体常见的重结晶方法包括降温结晶，蒸发结晶，溶析结晶等。目前报道的阿齐沙坦I晶型晶体的精制方法大都采用常规的高温溶解，低温析晶的方法或溶析结晶方法(不良溶剂为水)。而阿齐沙坦由于其分子基团的特殊性导致其在醇类或其他良性溶剂中的溶解度较小、且溶解度曲线较为平缓，随着温度的变化，阿齐沙坦在溶剂中的溶解度变化不大，这就导致了阿齐沙坦在重结晶时所使用的溶剂倍率较大，重结晶的收率偏低。图5为阿齐沙坦在甲醇中的溶解度曲线。