[发明专利]新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途

说明书

本发明提供了一种7‑酮‑6α‑烷基胆烷酸衍生物的制备方法。本发明以如式Ⅱ所示7‑酮‑6β‑烷基胆烷酸衍生物为原料，在酸或碱的条件下6α构型转变为6β构型以制备7‑酮‑6α‑烷基胆烷酸衍生物。本发明还提供了7‑酮‑6β‑烷基胆烷酸衍生物及其制备3α,7α‑二羟基‑6α‑烷基‑5β‑胆烷酸的用途。本发明涉及的制备方法操作简便，构型转化率高，产物7‑酮‑6α‑烷基胆烷酸衍生物易于纯化，降低了制备3α,7α‑二羟基‑6α‑烷基‑5β‑胆烷酸的纯化难度。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物及其制备方法和制备7-酮-6α-烷基胆烷酸衍生物的用途。

背景技术

目前，两种胆汁酸(BA)受体已经得到确证：类法尼醇X受体(FXR)和G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)受体。

类法尼醇X受体(FXR)最初是孤儿核受体(Orphan Nuclear Receptors)，其首次从鼠肝cDNA文库被鉴定(B.M Forman等，Cell.81：687-693(1995))，它们是配体激活的转录因子核受体的家族成员，包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(D.J.Mangelsdorf等，Cell.83：841-850(1995))。

WO0037077公开了几种天然型的胆汁酸(特别是鹅胆酸、脱氧胆酸、石胆酸(litocholicacids)以及与牛磺酸和甘氨酸的相关轭合物)结合在一起并以生理浓度激活FXR，FXR参与调节胆汁酸和胆固醇的内稳态。

WO02072598公开了类法尼醇X受体激动剂，如通式(A)所示：

其中R’是乙基、丙基或烯丙基。特别的是，当R’＝乙基的化合物(奥贝胆酸)效力比最有效的天然FXR激动剂大两个数量级。

WO02072598公开了用溴乙烷制备奥贝胆酸的方法，但收率低于3.5％，且使用强致癌性试剂六亚甲基膦酸酰胺。

CN101203526A公开了奥贝胆酸的制备方法：7-酮-6β-ECDCA(7-酮-6β-乙基鹅去氧胆酸)转化成7-酮-6α-ECDCA，然后用硼氢化钠还原制备奥贝胆酸：

此路线中由7-酮-6β-ECDCA经6-乙基构型转化制备7-酮-6α-ECDCA的步骤转化率低，并且7-酮-6α-ECDCA纯化困难，该步反应引入的杂质不利于终产物奥贝胆酸的纯化。

G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)受体是一种G蛋白偶联受体，其已经被识别为是一种细胞表面受体，对胆汁酸(BA)进行应答。G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)(Strausberg等人2002,PNAS 99:16899-16903；Takeda等人2002,FEBS Lett.520:97-101)，一种2002年通过在人类基因组数据库中对孤独受体的检索而首次发现的Gs-蛋白-偶联受体，发现其在糖尿病中发挥功能。Katsuma等人显示在胆汁酸刺激(4至5次)后表达TGR5的肠内分泌细胞分泌GLP-1(Katsuma等人2005,BBRC 329:386-390)。TGR5siRNA减少GLP-1分泌，而TGR5过表达增加GLP-1分泌。

G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)是一种用于进行代谢疾病的治疗的有吸引力的靶向，其中所述的代谢疾病例如是，肥胖症，糖尿病以及代谢综合症等。已公开的可调节G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)的胆汁酸衍生物可参见WO2008091540、WO2010059853、US2014206657。

发明内容

本发明的第一个方面在于提供了如式(Ⅱ)所示的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物：