[发明专利]血小板生成素在辐射造成肠组织损伤中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及血小板生成素(thrombopoietin，TPO)在辐射造成肠组织损伤中的应用。

背景技术

TPO是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。近年的研究表明，TPO对辐射损伤的造血干细胞的恢复有显著的促进作用。但在放疗过程中由于辐射造成的肠道损伤一直未能找到有效的解决办法，TPO可促进辐射损伤后的肠组织的修复，有可能解决急性放射病中肠道损伤严重的问题。

肿瘤放射治疗是利用放射线治疗恶性肿瘤的一种方法。目前放射治疗仍是恶性肿瘤重要的局部治疗方法，大约70％的癌症病人在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40％的癌症可以用放疗根治。放射治疗已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一，尤其被越来越多的腹腔、盆腔及腹膜后恶性肿瘤病人所接受，因此伴随着这些病人的长期生存情况的改善，急、慢性放射性肠炎甚至肠癌变成了一个不断增长的医学问题。接受小骨盆放射治疗的患者中约50％发生了放射性肠炎，同时大约20％-25％的患者将进展为慢性小肠炎和结肠炎，一部分直接或间接导致肠道肿瘤的产生。目前临床上仍然缺少基于循证医学支持的对放射性肠炎确切有效的治疗方法。因此能找到显著改善辐射造成的肠组织损伤的药物将在临床上将具有深远意义。

关于辐射造成肠组织损伤的机制现在还没有合理的解释和有效的治疗办法。放射线可通过直接或间接作用导致细胞损伤。直接损伤主要是由于细胞直接吸收了高量的辐射能，而间接损伤常常是由于放射线与组织细胞内的水分子相互作用产生自由基并经由自由基作用引起DNA损伤和复制障碍。另外小肠上皮是机体更新速度最快的器官之一，也是放射敏感性最高的器官之一，极易发生发射性损伤。小鼠的肠上皮细胞每3-5天就完全更新一次。肠上皮的自身稳定更新就依赖于对肠干/祖细胞增殖和分化的调节，将这类肠上皮干细胞的存在部位称为“干细胞小境”(stem cell niche)。有文献报道这类干/祖细胞位于肠隐窝基底部。很早就有人提出“放射诱导的小肠损伤的机制中是否具有原发灶”的问题。有研究认为放射线首先损伤了肠隐窝干细胞，诱导其凋亡增加，肠上皮细胞更新障碍，因此使得肠上皮完整性遭到破坏，肠上皮的分泌、吸收及屏障功能均受到破坏。研究证实在体内转化生长因子TGF-β3预处理能够保护肠干细胞受到的放射性损伤。转化生长因子TGF-β3很可能是通过使肠隐窝干细胞产生可逆性的G1期阻滞以改变其放射敏感性，增加肠隐窝存活，并且使接受放射处理的大鼠存活时间延长。

大量的动物实验和临床实验结果已经证明TPO对造血干细胞的修复和扩增存在显著作用。早期动物实验通过应用敲除(knockout)技术证实，在转基因(TPO^-/-)小鼠经致死剂量辐射后，其血小板的恢复速度远低于正常小鼠，肝星状细胞(HSC)也出现了渐进式的数量减少。

直至今日，辐射引起的肠组织病变的临床治疗仍然是非常困难，治疗策略的选择依然富有争议，缺乏良好的多中心的、随机对照的循证医学证据指导临床治疗。减少照射剂量和照射野仍然是预防急慢性放射性肠炎的主要方法。褪黑激素(melatonin)和奥曲肽对辐射造成的小鼠肠损伤有一定的保护效果；除此之外高压氧治疗也是潜在的治疗慢性放射性肠炎的方法之一，但是其花费较高，并且需要到具有相当经验的专业治疗机构。相比较来说，作为辐射后提升病人血小板、促进病人造血干细胞修复的特效治疗药物，TPO无疑具有更广阔的市场。

TPO作为治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症药物，在临床上已应用十年，其间先后开发了7500U和15000U剂量。由于TPO本身的结构与天然的TPO分子几乎完全相同，因此无论是在前期的动物实验还是临床治疗过程中均未出现因使用TPO过量致死案例，具有起效快、安全性高等优势，值得进一步推广。

发明内容

为了解决上述现有技术问题，本发明提供了一种TPO治疗新的适应症的方法。具体而言，本发明涉及血小板生成素在制备用于治疗辐射造成肠组织损伤的药物中的应用。

根据本发明，TPO为天然TPO及其变体或衍生物，例如，人TPO，中国专利申请No.95190305.5、公开号CN1131438A中所公开的那些TPO变体，包括TPO1-332，TPO1-163，TPO1-232，TPO1-151，N端缺失1-6个氨基酸的TPO，以及聚乙二醇化的TPO衍生物等。在此以其全文并入本申请，作为申请文件的一部分内容。