[发明专利]一种用于指导伊立替康类化疗药物个体化治疗的UGT1A1联合基因位点荧光检测试剂盒

说明书

本发明提供一种检测试剂盒，以UGT1A1*60(‑3279T/G)，UGT1A1*93(‑3156G/A)，UGT1A1*28(‑53 6/7)及UGT1A1*6(211G/A)这四个位点为检测对象，以分子信标探针荧光定量PCR为基础，对上述4个基因位点进行基因分型检测。本发明一次性检测出四个位点，大大节约了成本，为临床诊断和相关领域科研提供可靠方法。

技术领域

本发明涉及一种用于指导伊立替康类化疗药物个体化治疗的UGT1A1联合基因位点荧光检测试剂盒，属于分子生物学检测技术领域。

背景技术

最近几年，药物遗传学/药物基因组学在化疗药物作用机制等方面的研究获得了突破性进展，发现化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应与特定的一种(一组)基因的表达和/或多态性显著相关。通过相关基因的检测，预测化疗药物的疗效，选择合适的药物进行个体化化疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。

个体化化疗是根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳的化疗药物方案进行化疗的方法。个体化化疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期。

伊立替康是目前治疗转移性结直肠癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等实体瘤最有效的化疗药物之一。国外临床研究表明采用伊立替康为基础的化疗方案可以提高患者的化疗有效率、无疾病进展生存时间(progression-free survival，PFS)和总生存时间(overallsurvival，OS)。在临床治疗肿瘤疾病的过程中，不同患者对化疗药物的疗效和耐受性存在差异，有一部分患者因其毒性反应大而不能耐受，从而终止了化疗方案的治疗，甚至有个别患者因其毒性反应没有得到有效的控制而导致临床死亡。

现代药物基因组学研究证明，人类遗传和基因多态性是药物不良反应及其疗效个体化差异的首要原因。近年来大量临床观察显示，肿瘤患者使用伊立替康化疗的安全性与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(uridine diphosphate glucuronosyl transferases1A1，UGT1A1)基因多态性有关。

UGT1A1基因的相关热点突变位点主要有UGT1A1*60(-3279 T/G)，UGT1A1*93(-3156 G/A)，UGT1A1*28(-53 6/7)and UGT1A1*6(211 G/A)，UGT1A7*1，UGT1A7*2，UGT1A7*3，UCT1A7*4，UGT1A9-118(dT)9，UGT1A9-118(dT)10。国内大量的实验研究表明，UGT1A1*6突变型(G/A和A/A)与野生型G/G相比，可以增加患者发生3级以上中性粒细胞减少和腹泻的风险，与多项在日本的临床研究结果一致。各种研究及临床试验表明，UGT1A1*28的突变型(TA6/7和TA7/7)与野生型TA6/6相比，可以增加患者发生3级以上血小板减少的风险，但不会增加患者发生3级以上白细胞减少和中性粒细胞减少的风险；消化道毒性方面，UGT1A1*28的突变型(TA6/7和TA7/7)与野生型TA6/6相比，不会增加患者发生3级以上腹泻的风险。UGT1A1*60(-3279 G/G)，UGT1A1*93(-3156 A/A)，UGT1A1*28(-53 7/7)and UGT1A1*6(211T/T)纯合子出现的概率分别为6.4％，1.1％，1.1％，2.1％。发生3级粒细胞减少及腹泻的风险分别是53.2％和12.8％，与野生型相比，28和93的突变型有更高的三级粒细胞减少的风险，突变型与三级粒细胞减少的风险无关。28及93的携带者以及60的纯合子血液胆红素水平升高，但与剂量毒性无关。

综合临床、科研以及文献，UGT1A1*60(-3279 G/A)，UGT1A1*93(-3156 G/A)，UGT1A1*28(-53 6/7)和UGT1A1*6(211 T/G)这四个位点都有个体化用药指导意义。为此，本发明针对UGT1A1基因的四个基因位点多态性所设计的试剂盒，从而更好地指导临床医生优化化疗方案，以达到个体化医疗的目的。