[发明专利]用于药物输送的二酮哌嗪盐

说明书

本申请是国际申请日为2005年08月23日，国家申请号为200580028435.6，发明名称为“用于药物输送的二酮哌嗪盐、二酮吗啉盐或二酮二氧杂环己烷盐”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2004年8月23日递交的美国临时专利申请60/603,761的优先权。

技术领域

本发明一般属于与小分子和大分子药物相关的药物输送领域。更具体地，本发明涉及2，5-二酮哌嗪盐、它们在形成包括治疗剂、预防剂和诊断剂的药物中的用途、用于药物输送的稳定试剂和系统。

背景技术

药物输送在药学领域中是一项具有持久挑战性的工作，特别是当药物在服药患者体内的场所不稳定和/或难以被吸收时。一类这种药物包括2，5-二酮哌嗪，该化合物由以下所示的通式1的化合物来表示，其中，E＝N。

已经表明这些2，5-二酮哌嗪可用在药物释放中，特别是那些带有酸性R基团的2，5-二酮哌嗪(参见例如，标题为“Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的US专利5,352,461，标题为“Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的5,503,852，标题为“Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”的6,071,497和标题为“Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”的6,331,318，上述文献通过引用全文插入此处，尤其是以上文献关于二酮哌嗪和二酮哌嗪作为媒介的药物输送系统的教导)。二酮哌嗪可以形成混入药物的颗粒或形成药物可以吸附到其上的颗粒。药物和二酮哌嗪的组合可以使药物稳定性改善。这些颗粒可以通过各种给药途径来给予。作为干粉，这些颗粒可以根据颗粒尺寸通过吸入输送到呼吸系统的特定区域。另外，可以将颗粒制得足够小用于混入静脉悬浮液剂型中。还可以采用混入悬浮液、药片或胶囊中的颗粒；或采用溶在适当溶剂中的颗粒进行口服输送。这些二酮哌嗪也可以促进缔合药物的吸收。虽然如此，但是当二酮哌嗪是二酸或是以二酸形式存在时仍会出现很多困难，因为这些二酸在非碱性pH下(即，中性或酸性pH)溶解受限。还出现另一个难点，原因是这些二酸二酮哌嗪可以与一些药物形成不利的缔合。

因此，需要一种二酮哌嗪组合物，该组合物在中性和/或酸性pH下具有高溶解度，并且需要一种以上组合物在制造治疗组合物中的使用方法。

发明内容

本发明提供了一种改善的药物释放系统，所述药物释放系统包括杂环化合物的羧酸盐以及一种或更多种药物的组合。在本发明的一个实施方式中，杂环化合物形成混合有待释放药物的微粒。这些微粒包括微胶囊，该微胶囊具有仅由杂环化合物构成的外壳或具有由杂环化合物与一种或更多种药物组合构成的外壳。本发明的杂环化合物包括，但不限于，二酮哌嗪、二酮吗啉和二酮二氧杂环己烷和它们的取代类似物。本发明的杂环组分包括带有相对杂原子(opposing heteroatom)和未成键电子对的刚性六元环。

具体优选的实施方式包括，但不限于，3，6-二(4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪的衍生物，例如，3，6-二(琥珀酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(马来酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(柠康酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(戊二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(丙二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(草酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪和3，6-二(富马酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪(此后被称为“富马酰基二酮哌嗪”或“FDKP”)。另外，前述化合物的不对称衍生物也是本发明考虑的。然而，此处应特别注意到，2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪和2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的锂盐(以下进一步限定)被认为不包括在本发明的范围内，并且同样因此特别要求放弃被保护。