[发明专利]替米沙坦不定形晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药工程和心血管疾病治疗药物，特别涉及一种替米沙坦的晶型及制备方法。

技术背景

替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，系由德国贝林格尔－因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统无影响，尤其是涉及心血管系统的受体。结构式如下：

本领域技术人员可以通过WO2004/87676，；US2004/236113，WO2006/44648，WO2012/28925，WO2011/102645，EP2305650，US2006/211866，WO2006/136916，WO2010/4385中公开的方法制备替米沙坦。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内部或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度等方面都可能显著不同，从而影响药物的稳定性和疗效。

WO00/43370公开了替米沙坦的晶型两种晶型，多晶型A和多晶型B，通过将替米沙坦溶于甲酸及一种有机溶剂中加热溶解后，然后加入碱室温冷却使之沉淀析出得到。该方法成本较高，产物滤过时易析出A晶型难以得到纯的B晶型。

EP03059327公开了这一种非结晶形式的替米沙坦组合物的制备方法，通过将替米沙坦溶于一种碱溶液后通过高温下喷雾干燥的方法得到的组合物。该方法得到的是一种非晶型形式的替米沙坦组合物，难以得到单纯的替米沙坦无定形晶型，且用喷雾法成本高，一次喷雾干燥的量小，周期较长。

发明内容

本发明人提供了一种替米沙坦晶型，本发明制备的替米沙坦晶型是一种无定形晶型的替米沙坦。

本发明人进一步提供了替米沙坦无定形晶型的方法，该方法能够制备出高产率，高纯度的替米沙坦无定形晶型。本发明提供的替米沙坦无定形晶型采用毒性很小的有机溶剂制备而得，制备方法安全，简单，可操作性强，且得到的产物晶型单一。由于溶出度好，可用于制备含无定型替米沙坦的药剂。

一种替米沙坦的无定形晶型，使用Cu‐Ka辐射，其X‐射线衍射图如图1所示。

其DSC扫描在255.4℃有最大吸热峰。

用KBr压片测得的红外吸收图谱，约854cm-1处有特征吸收峰。

替米沙坦的无定形晶型制备方法，包括如下步骤：

a.替米沙坦粗品与有机溶剂混合，所述的有机溶剂为醇类；

b.加入碱，在加热下使替米沙坦成盐并溶解；

c.蒸出溶剂，加入水，在40℃以下加入酸至无沉淀析出；

d.离心分离该沉淀的产物，洗涤剂干燥，得到替米沙坦的无定形晶型。

所述步骤(a)中的有机溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇的一种或几种。

所述的步骤(b)中的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，醇钠，醇钾，氢化钠，氨中的一种。

所述的步骤(c)中所述的酸为乙酸，甲酸，盐酸，硝酸，硫酸，氢溴酸中的一种。

所述的析晶温度为0-40℃。

替米沙坦粗品与有机溶剂的质量比为1：2-30。

所述的溶剂为乙醇或甲醇，所述的碱为氨水或氨气，所述的酸为醋酸或盐酸溶液，析晶温度为20℃。

一种替米沙坦晶型，其具有显著不同于A晶型和B晶型的特征，描述如下：显微镜下A型为细长针状或柱状，B型为立方体或球状，无定形晶型为不规则多面体。

三种晶型熔点差异很大，通过DSC(差示扫描量热法)测定，A型为269±2℃，B型先有一较低融化形似后在结晶转化成A型，使得B型在183±2℃有吸热最高值接着有一特性的放热最高值，无定形255.4±2℃时有一吸热峰。

多晶型A型和B型及无定形晶型红外光谱也不同，纯多晶型A在红外光谱中815cm-1，864cm-1有特征谱带，多晶型物B在红外光谱中从815cm-1处震荡移至830cm-1，无定形晶型中864cm-1处震荡移至854cm-1。这一特征也可作为三种晶型测定的定量测定。