[发明专利]一种控制EZ-zanOH杂质产生制备高纯度依折麦布的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种控制EZ-zanOH杂质产生制备高纯度依折麦布的方法。 

背景技术

依折麦布（Ezetimibe）是由先灵葆雅（Schering-Plough）制药公司和默克（Merck）公司联合开发的新型胆固醇吸收抑制剂。于2002年11月在德国、美国上市，适用于各种高脂血症以及一些遗传性和药源性高脂血症患者。 

依折麦布，中文化学名：(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮；CAS登记号：163222-32-0。其结构式如下： 

现有制备依折麦布的工艺上存在纯化的技术难点。尤其在依折麦布溶剂中，很容易形成杂质EZ-zanOH（环醚杂质），因而很难得到高纯度的依折麦布成品。

依折麦布杂质EZ-zanOH（环醚杂质）结构如下，化学名为：(2R,3R,6S)-N,6-双(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺。 

 文献Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2006(41)，1037~1040和J Fluoresc，2012（22)，9~15对该杂质进行了分析检测方面的介绍，但没有提及在制备过程中如何控制该杂质的形成。 

发明内容

为克服现有制备依折麦布的工艺中，尤其是在溶剂中，很容易形成杂质EZ-zanOH（环醚杂质），因而在制备过程中很难的到高纯度的依折麦布成品等技术问题。 

本发明为解决上述问题，提供一种控制EZ-zanOH杂质产生制备高纯度依折麦布的方法，上述制备方法所采用的技术方案需要如下步骤： 

A.本发明采用 (3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮为起始原料，按照申请号为94193466.7的中国发明专利制得依折麦布粗品；

B.将步骤A所得到的依折麦布粗品进行纯化， 将1-3份依折麦布粗品放进密封反应装置中，再倒入14-26份醇溶剂和0.5-2份有机酸，升温到65℃-86℃，搅拌30min后趁热过滤，加入6-10份水，升温至60℃-70℃溶清后，待其加热溶解后变得清澈以后，自然冷却至20-25℃，即析出白色依折麦布固体；搅拌4-6h后抽滤，在45℃下真空干燥4h，得到纯净的白色依折麦布固体；

作为优选，所述步骤B中的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或正丁醇中的一种。

作为优选，所述步骤B中的有机酸为乙酸、草酸、柠檬酸或富马酸的一种。 

有益效果

本发明研发了能够控制EZ-zanOH杂质产生制备高纯度依折麦布的方法。该方法具有工艺简单、分离效果好、无污染、成本低等优点。

本发明在独特的工艺条件下加入适量的醇和有机酸，其反应得到了白色高纯度依折麦布固体，固体中几乎没有杂质，其HPLC纯度可以达到99.67%以上。由此可知，本发明相对于现有技术，可以大大抑制杂质EZ-zanOH（环醚杂质）的产生。 

附图说明

图1是依折麦布杂质EZ-zanOH（环醚杂质）分子结构图； 

图2是依折麦布杂质EZ-zanOH（环醚杂质）1HNMR谱图；

图3是依折麦布杂质EZ-zanOH（环醚杂质）LCMS谱图；

图4是依折麦布纯化体系中加入乙酸（醋酸）的HPLC谱图；

图5是依折麦布纯化体系中未加入乙酸（醋酸）的HPLC谱图。

具体实施方式

下面结合有关附图，通过下列实施例对本发明作进一步说明： 

实施例1：本发明首先采用 (3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮为起始原料，并参考申请号为94193466.7的中国发明专利制得依折麦布粗品；