[发明专利]低氧依赖型X光动力学纳米光敏剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种低氧依赖型X光动力学纳米光敏剂及其制备方法与应用，属于生物医用纳米材料技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的特殊疾病，对它的治疗已受到人们越来越多的关注。光动力学疗法(PDT)是近年来兴起的一种高效的癌症治疗技术，其整个过程涉及三种无毒的要素，分别是特定波长的光(Light)、光敏剂分子(PS)和氧气(O₂)。作用机理可以简述为，特定波长的光激活光敏剂，通过复杂的光化学物理过程产生具有细胞毒性的活性氧物质，从而选择性地杀伤快速增殖的细胞。相比于传统化疗、放疗和手术治疗，光动力学疗法(PDT)因其特有的广谱性、灵活性及微创性等优点而受到愈发广泛的研究，但其在临床医学上的广泛应用尚面临两大关键问题：1)激发光源穿透深度浅：传统光敏剂的激发光通常在紫外-可见光波段，而人体组织对该波段光具有强烈的吸收，存在激发光源的活体穿透深度低的缺点，因而使得PDT仅能应用于浅层的皮肤癌，这成为限制其广泛临床应用的主要障碍；2)组织氧分压依赖性高：研究表明，通常的PDT过程为Ⅱ型过程，即有机光敏剂分子的三重态与基态氧分子(³O₂)发生能量传递而产生细胞毒性的单线态氧(¹O₂)，作为一个耗氧过程，当组织氧分压较低时，其单线态氧产率大大降低，严重影响治疗效果。对于肿瘤常氧区域，间歇性和节律性的光照可以维持氧供给，从而保证疗效。而对于肿瘤乏氧区域，PDT却见效甚微。因此，开发具有高穿透深度、低氧依赖性的新型光动力学治疗技术已成为临床亟待解决的问题。

相比于光动力学疗法，放疗不受活体穿透深度的限制，但却存在射线能量利用率低的缺陷，为达到预期治疗效果，需要延长放疗疗程以增加瘤区的放射剂量，然而这样就不可避免地引起机体强烈的副作用。此外，放疗同样面临组织氧分压依赖性大的瓶颈问题，研究表明，乏氧细胞对射线表现出极强的抵抗性。因此，针对放疗技术，如何提高射线能量利用率和降低放疗技术对组织氧分压依赖性，将是肿瘤临床医学面临的又一大挑战。

综上所述，设计一种能有效弥补传统放疗和光动力学治疗自身缺陷的医用纳米材料，将具有重要实际的意义和临床价值。

发明内容

针对传统放疗和光动力学治疗的缺陷，本发明的目的是提供一种低氧依赖型X光动力学治疗用纳米复合材料及其制备方法与应用。

在此，一方面，本发明提供一种低氧依赖型X光动力学纳米光敏剂，所述纳米光敏剂包括：能将高能放疗射线转化为紫外光的纳米闪烁晶体颗粒、包裹于所述纳米闪烁晶体表面的二氧化硅层、负载于所述二氧化硅层的外表面的氧化锌纳米颗粒、以及接枝于所述氧化锌纳米颗粒表面的聚乙二醇。

本发明以高能放疗射线转化为紫外光的纳米闪烁晶体作为功能内核，当其受到X射线辐照时可发射特征紫外线，并被外壳ZnO半导体量子点高效吸收，由此产生电子空穴对，通过复杂的物理化学反应生成大量的高活性羟自由基(·OH)和超氧阴离子(·O₂^-)，以此对癌细胞造成破坏。由于大部分活性自由基主要从水中被激发，因此，可显著降低光动力学治疗的组织氧依赖性；同时，X射线作为光源可以弥补传统PDT穿透深度低的缺陷。这种单一激发源下的放疗和光动力学同步协同治疗具有重要的医学临床应用前景。

较佳地，所述纳米闪烁晶体为Ce³⁺离子掺杂LiYF₄。LiYF₄:Ce纳米闪烁晶体具有高光输出效率，且其在X射线辐照时发射的特征紫外线能被ZnO高效吸收。

较佳地，Ce³⁺离子的掺杂量为1～5wt％。具有上述掺杂量的Ce³⁺离子掺杂LiYF₄与ZnO纳米颗粒间能实现高效的能量传递。

较佳地，所述纳米光敏剂的粒径为30～40nm，水合动力学直径为65～70nm。

较佳地，所述二氧化硅层的厚度为3～5nm。

较佳地，所述二氧化硅层上修饰有巯基，所述氧化锌纳米颗粒通过锌离子与所述巯基之间的配位作用与所述二氧化硅层共价键合。

较佳地，所述氧化锌纳米颗粒的粒径为3～5nm。

另一方面，本发明还提供上述低氧依赖型X光动力学纳米光敏剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)采用反微乳液法在疏水性的能将高能放疗射线转化为紫外光的纳米闪烁晶体颗粒的表面包裹二氧化硅层，制得纳米闪烁晶体SiO₂颗粒；