[发明专利]一种栀子苷磷脂复合物固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种栀子苷磷脂复合物固体分散体及其制备方法，具体涉及一种以水溶性载体制备的栀子苷磷脂复合物固体分散体。

背景技术

栀子苷(Geniposide)是中药栀子中的一种主要成分。栀子苷为环烯醚萜苷类化合物，其分子式为C₁₇H₂₄O₁₀，其化学结构式如下所示：

栀子苷具有良好的生物活性，包括保肝利胆、神经系统保护、降血糖、抗炎镇痛、抗氧化、抗肿瘤等作用。尽管栀子苷的生物活性较多，但是栀子苷的脂溶性低，透过脂质生物膜的能力较差，从而导致栀子苷的吸收较差，有文献报道栀子苷的口服生物利用度只有9.74％，限制了其临床的应用。

磷脂复合物是1989年由意大利学者在研究多酚提取液与卵磷脂化学反应时发现并首次提出的。经研究发现，药物与磷脂形成复合物之后能明显改变药物的理化性质和生物学性质，促进药物的跨膜吸收，从而提高了药物的生物利用度。所以，将磷脂复合物作为载药系统与栀子苷结合应用，可以提高栀子苷的生物利用度，具备了实现其临床应用的可能性。

然而，目前关于栀子苷磷脂复合物的研究成果相当稀少，经检索发现只有一篇文献提及，即郑琴、岳鹏飞、王木生等人在《栀子苷磷脂复合物的制备及表征》一文(《中国医药工业杂志》，2011年42卷第3期)中提出的技术方案：将纯度为20％的大豆卵磷脂溶于THF(四氢呋喃)中，按比例加入栀子苷后混匀，55℃下磁力搅拌至澄明，挥除有机溶剂，剩余物低温减压干燥后用氯仿溶解，过滤，滤饼用氯仿洗涤，备用。合并滤液及洗液，回收氯仿，剩余物60℃减压干燥24h，得到栀子苷磷脂复合物，复合率达到95.3％。该技术方案制得的栀子苷磷脂复合物，虽然亲脂性得到显著改善，但仍存在如下不足之处：①未提及栀子苷磷脂复合物体外溶出情况及对栀子苷体内吸收的改善效果。因为栀子苷为水溶性药物，制备成磷脂复合物后，体外溶出会变慢，因此有可能会影响成药性。②制备过程中采用THF为溶剂，不适合工业化生产。

综上所述，如何开发一种溶出度好、生物利用度高、具备成药性的栀子苷磷脂复合物产品，是本领域技术人员急需解决的技术难题。

发明内容

本发明目的在于提供了一种栀子苷磷脂复合物固体分散体及其制备方法，解决了现有技术存在的上述缺陷。

目前发表的文献，都是以复合率作为判定磷脂复合物是否制备成功的评价指标，本申请的发明人经过研究发现，复合率高并不意味着生物利用度也高，只有栀子苷和磷脂中的磷脂酰胆碱(PC)的质量比达到一定的比值，所制备的栀子苷磷脂复合物才能有效地促进体内吸收，具体见表1。

表1PC比例与栀子苷磷脂复合物的复合率及生物利用度关系

由表1可见，当栀子苷与PC质量比为1:2.4时，复合率有极大值，但药动结果表明生物利用度(AUC)的极大值出现在栀子苷与PC质量比为1:2.88时，而且栀子苷与PC质量比低于或高于1:2.88时，口服生物利用度都有所下降。说明吸收的促进与复合率之间无直接相关性，而与栀子苷和PC的质量比相关。

此外，发明人经比较栀子苷、PC60磷脂复合物和PC94磷脂复合物的累积溶出曲线(如图2所示)，发现栀子苷形成磷脂复合物与未形成磷脂复合物相比，其溶出明显降低，PC60磷脂复合物和PC94磷脂复合物在45min累积溶出百分率均低于60％。说明栀子苷形成磷脂复合物的溶出度差，所以发明人考虑将栀子苷磷脂复合物制备成固体分散体，以增加溶出速率和溶出度。

基于上述研发思路，本发明所采用的技术方案具体如下：

一种栀子苷磷脂复合物固体分散体，由按如下质量比的组分制成：栀子苷：磷脂：水溶性载体＝1：(2～6)：(6～35)，其中栀子苷与磷脂中的磷脂酰胆碱质量比为1：(1.88～5.4)。

优选的，磷脂中的磷脂酰胆碱含量至少为60％。

优选的，水溶性载体选自药学上可接受的共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙烯聚吡咯烷酮中的一种或几种。

优选的，磷脂选自药学上可接受的天然磷脂、合成磷脂中的一种或几种。

更优选的，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或几种。

优选的，固体分散体由按如下质量比的组分制成：栀子苷：磷脂：水溶性载体＝1：(2～5)：(9～24)；水溶性载体为共聚维酮S-630或泊洛沙姆188；栀子苷与磷脂中的磷脂酰胆碱质量比为1：(1.88～5.4)，且磷脂中的磷脂酰胆碱含量为60～94％。