[发明专利]一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2;3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种6‑(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3‑c]吡啶‑4‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分十步，首先由化合物1和糠醛还原氨化得到化合物2，然后烷基化生成化合物3，化合物3的水解产物4，然后分子内发生傅‑克反应得到化合物5，氢化还原化合物5得到化合物6,酮上三氟甲磺酰基生成化和物7，插羰得到化合物8，氢化还原双键得到化合物9，强酸脱去乙氧羰基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物11，反应式如下：。

技术领域

本发明涉及的化合物6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法。

背景技术

化合物6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸（CAS:1314392-08-9）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，市场销售较好。目前6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案： 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法，本发明分十步，首先由化合物1和糠醛还原氨化得到化合物2，化合物2经反应，氮原子上的氢被乙氧羰基取代生成化合物3，化合物3的水解得到化合物4，化合物4分子内发生傅-克反应得到化合物5，氢化还原化合物5得到化合物6,酮上三氟甲磺酰基生成化合物7，化合物7插羰得到化合物8，氢化还原双键得到化合物9，强酸脱去乙氧羰基，然后与Boc酸酐反应得到最终化合物11；

本发明缩写的中文释义：Boc：叔丁氧羰基；Tf：三氟甲磺酰； DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TLC：薄层色谱法；溶剂为乙醇、二氯甲烷、三乙胺、甲醇、水中的一种或两种，第一步反应乙醇作溶剂；第二步反应二氯甲烷作溶剂；第三步反应乙醇作溶剂；第四步反应二氯甲烷作溶剂；第五步反应乙醇作溶剂；第六步反应四氢呋喃/DMF作溶剂；第七步反应甲醇作溶剂；第八步反应甲醇作溶剂；第九步反应，第十步反应水作溶剂。催化剂为钯/碳、氢氧化钯碳、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯等。第五步反应催化剂为氢氧化钯/碳；第七步反应催化剂为1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯；第八步反应催化剂为钯/碳。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—甘氨酸乙酯盐酸盐，通过十步合成了6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸。此方法合成路线短，原料廉价，且易于操作，并可大规模进行生产。整个操作过程只有一步需要过柱纯化，大大简化了后处理的操作过程，便于规模化生产。

具体实施方式

本发明反应式如下：

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实施例1：将化合物 1 (4 g, 0.03 mol) 和糠醛(2.8 g, 0.03mol)溶于乙醇 (30mL)，30℃下搅拌3 hr，然后分批次加入氰基硼氢化钠(3.6 g, 0.05 mol)），加完后，反应室温下搅拌2天。TLC (二氯甲烷：甲醇体积比= 20/1, R_f = 0.1 ) 显示反应完毕，反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为(石油醚：乙酸乙酯=20:1 ~ 10:1 ~ 2:1), 除去溶剂后得到黄色油状的化合物2 (1.8 g)，收率23%。