[发明专利]噁嗪骈灯盏乙素苷元衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术研究领域，具体涉及一类新型的噁嗪骈灯盏乙素苷元衍生物(I)，以及它的制备方法和在防治血栓药物中的应用。

背景技术

灯盏花又名灯盏细辛，别称灯盏菊、土细辛、地顶草、细辛草、东菊等，灯盏花性寒、微苦、甘温辛，具有散寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素是从天然植物灯盏花中提取的黄酮类活性成份，有灯盏甲素、灯盏乙素等，主要为灯盏乙素(含量在95％以上)(陈一岳,王胜涛,曾文珊,朱颖虹,傅咏梅,江涛.灯盏花素对大鼠主动脉肌环的松弛作用.中药新药与临床药理.1994,5(2),15-19)。上世纪从70年代起灯盏花素制剂就开始应用于临床，其独特的疗效和安全低毒的特点已得到社会认可，现代药理研究证明，灯盏花素具有增加血流量、改善微循环、扩张血管、降低血粘度、降血脂、促纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射剂和片剂已成为临床常用药品，在治疗心脑血管疾病、风湿性关节炎和中风后遗症等方面有显著的疗效。

但灯盏花素临床应用生物利用度比较低，一方面是溶解性差，文献报道灯盏花素在水中的溶解度仅为0.16mg·mL^-1(张海燕,平其能,郭健新,操锋.灯盏花素及其β-环糊精包合物在大鼠体内的药代动力学.药学学报,2005,40(6),563-567)，其次灯盏花素脂溶性也很差，在pH4.2的PBS溶液中，其logP为-2.56(操锋,郭健新,平其能,邵云,梁静.灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究.药学学报,2006,41(7),595-602)。另外灯盏花素的主要成分灯盏乙素在体内很容易代谢，葛庆华等人研究发现灯盏乙素在动物体内代谢消除速度快，Beagle犬口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)％(葛庆华,周臻,支晓瑾,马丽丽,陈秀华.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究.中国医药工业杂志,2003,34(12),618-621)，而家犬静注消除半衰期短，为(52±29)min(蒋学华,李素华,兰轲,杨俊毅,周静.灯盏花素在家犬体内的药代动力学.药学学报.2003,38(5),371-373)。冯芳等人研究了人体口服60mg小剂量灯盏乙素滴丸后的药动学参数，发现灯盏乙素在体内消除很快，生物半衰期仅为(2.27±0.58)min(冯芳,沈于兰.人血浆中痕量灯盏乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及药动学研究.中国药学杂志.2006,41(6),457)，灯盏乙素因其溶解性差和生物利用度低大大限制了其临床应用。

国内一些科研人员希望借助于开发灯盏花素新剂型，以提高其口服生物利用度或延长其体内半衰期。近几年来，已公开的发明专利多达59项，涉及注射剂、脂质体、磷脂复合物、口腔速崩片、舌下片、缓释微丸、渗透泵控释制剂、环糊精包合物、滴丸、自乳化剂等。但目前上市的新剂型不多，这表明通过剂型的改变不能很好的改善灯盏花素溶解性差、吸收差、生物利用度低的问题。

灯盏乙素在体内被水解掉葡萄糖醛酸基，形成灯盏乙素苷元是限制其生物利用度的主要原因。居文政等人测定灯盏乙素血药浓度及其临床药代动力学，受试者口服给药360mg灯盏乙素，在1、3、5、8h取血测灯盏乙素，但只有在5h时检测到20ng·mL^-1，而在血浆和尿中发现大量苷元，提示大量灯盏乙素在体内被水解为苷元(LiuY,HuM.Absorption and metabolism of flavonoids in the Caco-2 cell culture model and a perfused rat intestinal model.Drug Metab Dispos,2002,30(4),370-377)。因此，如果在灯盏乙素苷元分子中引入不容易被代谢的特征官能团，将有利于提高其生物利用度。专利CN 102731459B(唐于平，李念光，段金廒.灯盏乙素苷元Mannich衍生物及其制备方法和应用)在灯盏乙素苷元8位通过Mannich反应引入烷胺基，既提高了水溶性，又因为此类化合物难以水解代谢，从而可以提高其体内生物利用度。另外在7位羟基以及8位碳引入噁嗪环，同样可以提高衍生物的水溶性及其代谢稳定性，在心脑血管疾病药物研究方面，将具有非常重大的意义。

发明内容：