[发明专利]恩曲他滨的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及恩曲他滨的纯化方法。

技术背景

恩曲他滨(Emtricitabine，式Ⅰ)，化学名为(2R,5S)-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1,3-氧硫 杂环戊烷-5-基]胞嘧啶，恩曲他滨临床上与其他抗逆转录酶药物联合用于治疗HIV-1感染。

恩曲他滨是一个光学纯化合物，具有构型为(2R,5S)的两个手性中心，其一般通过立体 选择性合成制备。由于恩曲他滨在水中具有较高溶解度，因此，如何将反应产物恩曲他滨从 含水的复杂反应体系中高效地实施分离纯化，成为实现工业化大生产必须解决的难题。

WO2011095987公开了将含产物恩曲他滨的反应体系经分液、多次调节pH、在大气压以 及减压下蒸馏、加水和甲苯溶解后再次分液、然后加入2-氟苯甲酸成盐以分离反应产物。并 公开了恩曲他滨与卤代苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、L-焦谷氨酸或天冬氨酸 等有机酸成盐。然而上述方法所用试剂多，操作步骤繁琐，分离效果并不理想，不适合工业 化生产。

CN103833741A公开了将含产物恩曲他滨的反应体系经分液、多次调节pH、减压蒸馏、 加水溶解后用甲苯洗涤、然后加入水杨酸以及恩曲他滨水杨酸盐晶种后结晶分离反应产物。 申请人经过实验发现，通过恩曲他滨水杨酸盐的方法纯化恩曲他滨，达不到该文献所述的收 率，并且最终产品杂质含量较高。

CN103450166A公开的恩曲他滨精制品制备方法无成盐步骤，先将5-(4-氨基-5-氟-2-氧代 -1(2H)-嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸-5-甲基-2-异丙基环己醇酯还原，终止反应后降温，分 别用酸和碱调节pH后过滤浓缩，加入水后升温溶解，有机溶剂萃取除去薄荷醇，水层再浓缩 得到恩曲他滨粗品，粗品再经重结晶步骤得到精制品，该方法操作步骤繁琐，且杂质含量较 高，难以适应工业化生产。

现有技术恩曲他滨的纯化工艺存在诸多缺陷，因此仍然需要一种简单高效的方法纯化恩 曲他滨，本发明提供了这样的方法。

发明内容

本申请人经过大量的实验研究，出乎预料的发现在恩曲他滨的制备过程中加入苯甲酸制 备成恩曲他滨苯甲酸盐，再将苯甲酸盐游离可以得到高产率高纯度的恩曲他滨，且制备简单 易操作，特别适合工业化生产。

本发明的目的在于提供一种恩曲他滨(式Ⅰ)的纯化方法，包括：将恩曲他滨以恩曲他 滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出。

本发明的纯化方法，进一步包括：恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应制备恩曲他滨，

上述恩曲他滨苯甲酸盐进行反应制备恩曲他滨的步骤中：

反应溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、异丙醚、1,4-二氧六 环、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯的一种或几种的混合溶剂，优选为丙酮；

任选的，所述反应可以在加热的条件下进行。

本发明的又一目的在于提供一种恩曲他滨苯甲酸盐，其结构如式Ⅲ所示，

本发明的再一目的在于提供一种恩曲他滨的制备方法，包括：

(1)5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸-5-甲基-2-异丙基环己醇 酯(式Ⅱ)在还原剂的存在下进行反应，

(2)步骤(1)得到的反应产物与苯甲酸反应制备恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)

式Ⅱ化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备，例如CN101066971A 或PCT专利申请WO2007077505。

其中所述步骤(1)的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氢化铝锂，优选为硼 氢化钠或硼氢化钾，最优选为硼氢化钠；

其中所述步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自C₁～C₈的醇、 1,4-二氧六环、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或DMSO的 一种或几种的混合溶剂，优选为甲醇或乙醇中的一种或两种的混合溶剂，最优选为甲醇；

任选的，步骤(1)得到的反应混合物还包括如下处理步骤：

i)浓缩后加水溶解，

ii)用与水不混溶的有机溶剂洗涤。