[发明专利]一种抗肿瘤的复方辣椒碱肠溶微囊的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤的复方辣椒碱肠溶微囊的制备方法。

背景技术

目前，治疗晚期癌症和慢性顽固性疼痛一直都是医学界的难题，一般采用口服阿片类药物镇痛，但长期服用该类药物会产生不良作用，如引起过度镇静、呼吸抑制、便秘及成瘾等；切除交感神经治疗但远期效果不理想。

辣椒碱(Capsaicin，CAP)是茄科辣椒属植物辣椒Capsicumannuum L．中的主要活性成分，是一种天然的香草酰胺类生物碱，其化学名称是：N-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-8-甲基-(反)-6-壬烯酰胺。辣椒碱具有多种复杂的生理药理学活性，包括消炎镇痛、抗肿瘤、心血管保护、促进脂肪代谢以及抑菌、杀虫、止痒等作用，其中较为独特的是其长效镇痛作用及新型镇痛机制：主要通过影响神经P物质和5-羟色胺的释放、合成和贮藏，而减少炎性介质组胺、缓激肽和前列腺素生成、释放而发挥抗炎、镇痛、止痒作用，因此辣椒碱能起到比阿片类镇痛药强而持久的镇痛作用，却不会产生非甾体抗炎药通常出现的副作用，也不会引起阿片类镇痛药的成瘾性。美国医学会将该药作为临床医生治疗疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛的首选用药进行推介。除此之外目前辣椒碱在临床上还主要用于治疗坐骨神经痛、重症风湿性关节炎、严重牛皮癣、变态反应或尿毒症性瘙痒、丛集性头痛、秃发，以及与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关的外周神经痛，与吗啡合用可延长镇痛时间，特别对晚期癌症有较好的止痛作用。大豆异黄酮是大豆中一类重要的非营养素成分，主要包括以糖苷形式存在的金雀异黄素、大豆甙元及大豆黄素。近年来，大量体内体外研究揭示大豆异黄酮可以调节机体内分泌功能，抑制乳腺癌、胃癌及前列腺癌等细胞系的生长繁殖，具有显著的抗癌防癌效果。

但是，由于辣椒碱具有高度的肝首过效应，半衰期过短，生物利用度较低，目前辣椒碱大多采用局部外用给药剂型，如霜剂、搽剂、贴剂、软膏剂和巴布剂等。但上述外用制剂均存在起效慢、药物吸收不完全，且对皮肤刺激性大，病人顺应性较差等弊端，严重限制了它的临床应用。目前认为传统的口服及直肠给药都存在一定的不足，而肠溶给药能将药物传递到肠道内，使药物富集于病变部位，达到较好的治疗效果。首先肠溶微囊制剂口服后，药物在胃液中不释放，避免了胃内酶对药物的降解，到达肠道中均匀高分散体系，减少了药物对胃黏膜的刺激；其次可以提高部分药品在小肠中的吸收速率和生物利用度；并可以掩盖药品的不良气味和味道。对于肠道不同于胃具备特殊的生理结构，肠溶释药不仅可提高生物利用度，并可实现药物缓释，较长时间内维特有效药物浓度，以减少给药次数，降低毒副作用，提高患者的顺应性。中国专利（专利申请号为：200710058001.1）“一种辣椒碱微乳及微乳凝胶”，是按100～250mg:2～5mL的比例将辣椒碱和载体材料溶于有机溶剂中得到油相，将乳化剂溶解在水中得到浓度为5～30mg/mL的水相，油相：水相（v/v）=1:20～1:40在20～30℃和500～1200rpm条件下，得到乳液，继续搅拌挥发有机溶剂，离心收集微球，用蒸馏水洗涤，冷冻干燥，制成辣椒碱微球，其平均粒径为2～38μm，载药量为1.32～27.67%，包封率为6.60～84.52%。

发明内容

本发明的目的在于提供制备工艺稳定，易于工业化生产的复方辣椒碱肠溶微囊的制备方法。所制成的复方辣椒碱肠溶微囊能够定位于小肠中定向释药，达到显著缓释和控释效果，从而增加药物疗效、提高患者的顺应性。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：采用单凝聚法以聚丙烯酸树脂Ⅱ作为囊材，辣椒碱和大豆胚芽异黄酮作为囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚剂（硫酸钠），调节pH使微囊固化，喷雾干燥制备复方辣椒碱肠溶微囊。

具体步骤如下：

1、配制0.1～0.2g/mL聚丙烯酸树脂Ⅱ氨水溶液作为囊材溶液，将泊洛沙姆188溶于囊材溶液中，使其浓度为0.25g/100mL，溶解完全后用氨水调pH至8.0，作为水相。

2、按质量比辣椒碱:大豆异黄酮=9:1，（辣椒碱+大豆异黄酮）:鱼肝油=2:1～4:1精密称取辣椒碱和大豆异黄酮和鱼肝油，在室温条件下，超声30min使其分散均匀，作为油相。

3、水相:油相（v/m）=6:1～7:1在50℃和6000rpm搅拌下，把油相缓慢滴加入水相，滴毕，继续搅拌乳化15～30min，得初乳液。