[发明专利]三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备改善胰岛素抵抗及相关疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及含有其的药物组合物在 制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病药物中的应用，属于医 药技术领域。

背景技术

胰岛素抵抗是指为了在细胞、器官、个体水平获得胰岛素的各种 作用而需要的胰岛素为常规量以上的状态，即对胰岛素的感受性降低 的胰岛素作用不全状态，是2型糖尿病的主要病理生理基础。目前的 免疫学研究结果认为，高血压、糖尿病、冠心病、肥胖和非酒精性脂 肪肝等均伴有胰岛素抵抗。

目前临床上针对胰岛素抵抗的口服药物主要有二甲双胍和噻唑 烷二酮等传统抗糖尿病药物，前者主要是通过抑制肝、肾过度的糖原 异生而控制血糖水平，并且通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄 糖的利用。后者是转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 的激动剂，通过促进脂肪细胞的分化降低肝脏、骨骼肌组织中甘油三 酯含量而改善胰岛素抵抗。但是双胍类药物会引起胃肠障碍或偶尔引 起乳酸性酸中毒，噻唑烷衍生物则会引起体液贮留或体重增加、肝功 能障碍等严重副作用，因此在使用时必须谨慎。此外对于非糖尿病或 高血糖状态下的胰岛素抵抗，实际很难使用糖尿病药。

三乙酰基-3-羟基苯基腺苷(专利号ZL200980101131.6，公告号 CN101874036B，公告日2012.01.25)是中国医学科学院药物研究所 在虫草素衍生物中筛选出具有显著调血脂活性的新结构类型化合物， 并且具有毒副作用小、药代动力学良好等特性，目前处于临床前研究 阶段。目前尚无该化合物在胰岛素抵抗及相关疾病中应用的报道。

发明内容

本发明提供了如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备 预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病药物中的应用

所述的胰岛素抵抗相关疾病包括2型糖尿病、糖耐量异常、高胰 岛素血症、空腹血糖受损、高血压、冠心病、肥胖和非酒精性脂肪肝。

本发明所述的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷通过提高外周组织胰岛 素敏感性和机体葡萄糖耐量，降低血胰岛素含量，从而改善胰岛素抵 抗或其相关疾病。

本发明提供了一种含三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的药物组合物在 制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病药物中的应用。该药物 组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种 或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于 人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通 常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给 药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、 鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可 以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型 和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、 滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、 含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶 囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、 贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、 糊剂等。优选的药物组合物的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、 靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种 赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。 稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、 木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是 水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡 萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十 二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸 盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。