[发明专利]兰索拉唑的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种质子泵抑制剂的合成工艺，具体涉及一种兰索拉唑的合成工艺。

背景技术

因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。

兰索拉唑作为一种新型的质子泵抑制剂，它是奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑制剂，其通过作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，从而抑制胃酸分泌，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形成与分泌有强力持久的抑制作用，其抑制作用明显优于H2受体阻滞剂同时对胃肠黏膜有保护作用，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌也有抑制作用，因此，对兰索拉唑的合成工艺进行深入的研究具有重要意义。

公开号为CN102617555A的专利文献(公开日为2012年08月01日)公开了一种兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：将2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-苯并咪唑在碳酸钠甲醇溶液中反应得[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，用异丙苯基过氧化氢-钛酸四异丙酯的组合，氧化[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，得到兰索拉唑粗品，最后兰索拉唑粗品采用混合溶剂在温度低于50℃条件下纯化、浓缩、干燥，得到兰索拉唑。

虽然上述现有技术公开了一种兰索拉唑的合成方法，能够满足一定的需要，但上述制备方法仍存在一定的缺陷：比如，兰索拉唑粗品在最后一步的纯化、浓缩、干燥环节的收率为90％，总收率只有70％左右，收率偏低会影响工业上的大规模生产应用。

因此，对于上述兰索拉唑的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有技术存在的兰索拉唑总收率偏低的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。

本发明通过以下技术方案实现，一种兰索拉唑的合成工艺，包括如下步骤：

步骤一，取无水碳酸钠加入无水甲醇中，开启搅拌，加入2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-苯并咪唑，加热至60-70℃反应，2-4h后停止加热冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，滤液浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加入甲苯，搅拌至浑浊，浓缩，室温析晶，5-8h后过滤，滤饼用甲苯洗涤，得类白色固体；

步骤二，取甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26-30℃，加入钛酸四异丙酯，搅拌，加入上述类白色固体和水，继续26-30℃搅拌15-25分钟，后升温至54-56℃反应1-1.5h，停止加热，冷却至26-30℃，加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，接着滴加氢过氧化枯烯，加完后继续在26-30℃反应1-1.5h，然后向反应液中加入氨水，分液，有机相再用氨水萃取，合并水相，用乙酸中和至pH6.5-7.5，用二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相在真空度为0.05-0.08MPa，温度为35-50℃下回收有机溶剂，再在30-35℃下干燥，得黄色固体；

步骤三，取上述黄色固体和丙酮混合完全，加热升温至52-56℃，保温搅拌至全部溶解，热过滤，热过滤结束，滤液滴加水，加完降温至5-15℃，保温2-3h，得到白色固体沉淀物，过滤，滤饼用冰丙酮淋洗，抽干，在30-35℃下干燥至恒重，获得兰索拉唑。

所述步骤三中，加热升温的温度范围52-56℃包括了归属于其中的任何具体点值，例如52℃、53℃、54℃、55℃、56℃，最优选54℃，也包括了这些具体点值中的任何两个点值所构成的范围，较优选53～55℃。

所述步骤一中，加热的温度范围60-70℃包括了归属于其中的任何具体点值，例如60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃，最优选64℃，也包括了这些具体点值中的任何两个点值所构成的范围，较优选62～65℃。