[发明专利]拉莫三嗪口腔崩解缓释片

权利要求书

1.含治疗有效量的拉莫三嗪口服崩解缓释片，在给药后在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液，所述制剂包括拉莫三嗪原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、有机酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、增塑剂、聚合物粘合剂及控制释放的聚合物，所述制剂在整个胃肠道表现出十分相似的释放速率。

2.如权利要求1所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢二钙、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它们的混合物；崩解剂选自交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、细粒纤维素、低取代的羟丙基纤维素，以及它们的混合物；矫味剂选自薄荷香精、樱桃香精或香蕉香精；甜味剂选自三氯蔗糖、糖精钠或阿斯帕坦；有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和马来酸。

3.如权利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解缓释片，控制释放的聚合物选自羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、甲基纤维素（MC）、粉末纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素的钙盐、乙基纤维素、藻酸盐、瓜尔豆胶、黄原胶、角叉菜胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇。

4.如权利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解缓释片，肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙羟纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。

5.如权利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解缓释片，包含快速溶出微粒，立即释放（IR）珠子，一种或多种持续释放（SR）珠子群和/或一种或多种定时脉冲释放（TPR）珠子群，所述各珠子群包含至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中拉莫三嗪与所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质（首先在0.1N HCl中进行两小时，然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试）通过美国药典（USP）溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在拉莫三嗪从所述剂型中完全释放前不会耗尽。

6.制备多颗粒剂型的方法包括：

a.制备平均粒度不超过400μm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解剂和糖或糖醇与糖的组合，所述崩解剂、糖醇、糖或糖醇与糖的组合的平均粒度各自不超过30μm；

b.制备有机酸核芯；

c.通过以下方法来制备屏障包衣的有机酸核芯：所述有机酸核芯用屏障包衣进行包衣，增重之多20%，以提高持续释放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具体仅包含水不溶性聚合物或包含比例为95/5至50/50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合；

d.通过以下方法来制备IR（立即释放）珠子：将拉莫三嗪的聚合物粘合剂溶液层覆在屏障包衣的有机酸核芯上，并且任选涂布含有水溶性聚合物的保护性密封包衣；

e.通过以下方法来制备SR珠子：按包衣珠子的干重计以1.5%至20%的增重涂布屏障（SR）包衣，所述屏障（SR）包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例为95:5至50:50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合；

f.通过以下方法来制备TPR珠子：按所述包衣珠子的重量计以10%至60%的增重涂布外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣包含比例为9:1至1:3的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合；

g.将适量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一种或多种TPR珠子群及外加辅料的混合物压制成口服崩解片，以实现靶标的药物动力学分布。