[发明专利]一种菲立莫妥的制备方法

说明书

本发明涉及一种菲立莫妥的制备方法，具体包括通过还原反应、烷基化反应和共沉淀法制备得到菲立莫妥。本发明提供的制备方法，使得制备出的菲立莫妥粒径更均一，包覆层厚度更均匀，菲立莫妥原料药更稳定，反应重现性高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种菲立莫妥的制备方法，具体而言，包括通过还原、烷基化和共沉淀法制备得到菲立莫妥。

背景技术

贫血是人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种临床综合症。中国人口中的贫血患病率约为20.1％，诱发原因较多，其中半数由缺铁导致。临床上的治疗方法包括输血、药物治疗、脾切除术及造血干细胞移植等。

在药物治疗中，补铁剂对于缺铁性贫血患者的治疗作用是最为显著的。目前临床上使用的补铁剂主要包括静脉注射补铁剂与口服补铁剂。口服铁剂虽然使用较为方便，但口服生物利用度低，安全有效性差。静脉补铁剂与口服补铁剂相比，可以更好地改善患者的缺铁状况，且不良反应发生率仅为3％(口服铁剂为20％，主要为胃肠道副作用)。因此静脉补铁剂为临床上主要使用的补铁药物。

目前世界上供临床应用的静脉铁剂主要有6种，包括低分子右旋糖酐铁、高分子右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁钠、蔗糖铁、菲立莫妥(英文名：ferumoxytol，商品名：)和羧基麦芽糖铁()。其中菲立莫妥是由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹超顺磁氧化铁形成的纳米颗粒，于2009年由FDA批准上市，用于治疗慢性肾病(CKD)成人患者的缺铁性贫血。在6种静脉铁剂中，菲立莫妥的分子量最大(750kDa)，铁含量最高(元素铁30mg/mL)，血液透析最难清除。在一个由700例CKD 1-5期患者参与的前瞻、双盲、交叉试验中，菲立莫妥不良反应发生率与接受生理盐水注射的患者相似。

然而，发明人发现，作为一种经聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(polyglucose sorbitolcarboxymethylether，一种改性的葡聚糖)包裹修饰的超顺磁性氧化铁，现有技术中菲立莫妥的制备存在诸多困难，例如反应过程不易控制、产品的稳定性不高、重现性差等(WO 00/61191A2)。本发明将致力于解决上述问题。

发明内容

本发明提供了一种菲立莫妥的制备方法，包括如下步骤：

1)右旋糖酐T10经硼氢化钠还原；

2)碱性条件下，步骤1)制得的被还原的右旋糖酐T10与卤代乙酸进行烷基化反应制得聚葡萄糖山梨醇羧甲醚；

3)步骤2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚、氯化亚铁、氯化铁于水中混合，调pH至10-12，惰性气体保护下进行反应；

4)通入空气或氧气继续反应。

其中，步骤1)中右旋糖酐T10与硼氢化钠的摩尔比为1:10-50，优选1:20-40，更优选1:25-35，最优选1:30。

步骤1)中反应温度为20-40℃，优选30℃。

其中，步骤2)中，步骤1)制得的被还原的右旋糖酐T10与卤代乙酸的摩尔比为1:20-60，优选1:50。卤代乙酸优选为一卤代乙酸，更优选为一氯代乙酸、一溴代乙酸，最优选为一溴代乙酸。

步骤2)中反应温度为50-80℃，优选65-75℃，更优选70℃。

步骤2)中碱性条件可通过加入碱例如氢氧化钠或其水溶液实现，其他碱还包括氢氧化钾。卤代乙酸与碱的摩尔比为1:2-10，优选1:4。

步骤2)中制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚可以是其盐的形式，例如钠盐形式。

其中，步骤3)中，氯化亚铁与氯化铁可以是其水合物形式，例如四水合氯化亚铁、六水合氯化铁等，氯化亚铁与氯化铁的摩尔比为1:1.4-1.6，优选为约1:1.5；步骤2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁(以氯化亚铁和氯化铁的总摩尔量计)的摩尔比为1:30-50，优选1:30-40。