[发明专利]新型甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列甾体类雄激素受体抑制剂、它们的制备方法以及它们的医药用途，特别是用于制备治疗雄激素受体相关疾病如前列腺癌的药物。 

背景技术

雄激素受体(Androgenic Receptor，AR)属于核受体家族，包含有四个主要区域：N端活性转录控制区域(NTD)，DNA结合区域(DBD)，铰链区及配体结合区(LBD)。AR主要在雄激素靶组织例如前列腺、骨骼肌、肝脏和中枢神经系统(CNS)中表达。在前列腺、肾上腺和附睾中观察到最大表达水平。AR可以由包括睾酮和5α-二氢睾酮(5α-DHT)在内的内源性雄激素的结合来激活。 

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。目前我国的前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，且发现时以多呈中晚期。 

PCa的发生、发展与雄激素密切相关，内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗方法。大多数患者起初都对去势(手术或药物)或联合雄激素阻断治疗有效，但经过14～30个月的中位时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。研究显示AR的过度表达与去势抵抗密切相关。约有三分之一的CPRC患者出现AR基因序列的扩增，进而引起AR表达增加。而主要发生在AR配体结合区的突变不仅导致雌激素等非AR活性物质发生激动作用，更严重的是导致比卡鲁胺等雄激素受体抑制剂产生激动活性，从而发生抵抗。最后，有研究发现CPRC患者前列腺中的雄激素水平仍为正常血清雄激素水平的25％。这可能是由于体内雄激素合成相关酶表达的增加进而引起内源性过度合成雄激素。因此，抑制雄激素受体活性和抑制雄激素合成成为是治疗CPRC的重要方法。 

发明内容

本发明公开了具有通式一结构的甾体类抗雄激素化合物。经药理实验证明该类化合物具有良好的抗前列腺癌活性。 

通式一： 

其中X表示-NH-或-NH-CO-； 

R₁表示H或C₁-C₄的取代烷基； 

R₂表示H，C₁-C₄的取代烷基； 

或R₁、R₂相连成四氢吡咯基； 

R₃表示-OEt或-COOEt； 

本发明的部分化合物结构如下： 

I：X＝-NH-CO- 

II：X＝-NH- 

药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。 

本发明通式一的化合物可以由以下方法制备： 

I-6A～I-6F 

其中R为通式一中所述取代氨基； 

反应物和反应条件：a)NaOH，无水乙醇；b)无水乙醇，盐酸羟胺，乙酸铵，回流；c)甲醇，硼氢化钠，六水合氯化镍；d)二氯甲烷，EDCI，HOBt；e)二氯甲烷，间氯过氧苯甲酸，碳酸钠，0℃；f)N，N-二甲基甲酰胺，取代胺，碳酸钾；g)甲醇，碳酸钾；h)甲苯，环己酮，异丙醇铝。 

II 

其中R为通式一中所述取代氨基； 

反应物和反应条件：i)N，N-二甲基甲酰胺，碳酸钾；e)二氯甲烷，间氯过氧苯甲酸，碳酸钠，0℃；f)N，N-二甲基甲酰胺，取代胺，碳酸钾；g)甲醇，碳酸钾；h)甲苯，环己酮，异丙醇铝 

下面是本发明的部分化合物的药理活性检测 

MTT法测药物对前列腺癌细胞株(PC-3，LNCaP)增殖能力的抑制情况 

1材料和方法 

1.1实验材料 

1)细胞系 

前列腺癌细胞PC-3(南京凯基生物技术公司)。 

2)试剂 

筛选化合物由中国药科大学药化教研室提供。