[发明专利]一种防治老年痴呆的药物

说明书

技术领域

本发明涉及医学疾病治疗药物研发领域，具体涉及一种小分子多肽TAT-siP-PTPN1-HA，还涉及小分子多肽TAT-siP-PTPN1-HA在制备治疗或预防老年痴呆药物中的应用。

技术背景

老年性痴呆(Alzheimer Disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病，其主要症状表现为记忆力减退，认知能力低下和思维迟钝，且进行性加重，最后生活不能自理而死亡，病程一般8～10年。随着社会老龄化进程的加快，AD的患病人数急剧上升，已成为威胁老龄特别是高龄人口身心健康的严重疾病，并带来了严重的社会、经济和家庭问题。

AD病人主要脑病理改变是形成大量神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)和大量老年斑、其分子标志物分别是异常磷酸化的tau蛋白和β-淀粉样蛋白(Aβ)。国外学者已采用转基因技术，在小鼠成功地复制出β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑样病变，从而使得未来AD治疗将减少Aβ沉积作为药物干预的靶标成为可能。NFTs的数量与AD临床痴呆程度正相关。因此，干预NFTs对AD的防治尤为重要。自从发现NFTs的主要成分是异常、过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的双螺旋丝以来，国内外学者普遍公认，骨架蛋白tau的异常、过度磷酸化是NFTs形成的关键步骤。过度磷酸化tau蛋白的聚集不仅以缠结的形式存在，它也是神经毡纤丝和老年斑中的营养不良突起的主要成分。

目前尚没有针对老年性痴呆病理特征的特效治疗药物和方法，常用的减缓老年痴呆发作药物有：(1)改善胆碱神经传递药物：老年痴呆的一个主要原因是胆碱不足导致记忆衰退。因此乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂通过增强胆碱能作用在老年痴呆治疗方面发挥了重要作用；(2)改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物：此类药物可以扩张脑血管以改善老年痴呆患者的糖、蛋白、核酸、脂质等代谢障碍；(3)钙拮抗剂：此类药物易于通过血脑屏障，选择性扩张脑血管，从而改善记忆和认知功能；(4)激素类药物：主要缓解女性患者的症状。然而，这些药物仅对中晚期老年性痴呆患者的痴呆症状有所轻度改善或延缓痴呆进展。因此研发新的针对老年性痴呆病理学特征的药物，成为全球的期待。

TAT称细胞穿膜多肽(cell penetrating peptides)，是近年来发现的一种高效运输载体。TAT能够穿透细胞膜、细胞核膜，携带多肽、蛋白质以及DNA分子等通过受体转运方式进入胞质和胞核发挥相应的生物效应。目前研究显示HIV-TAT，能够穿过所有组织细胞，且无明显的毒副作用。TAT能将与之相连的多肽在数分钟内带入细胞，而且可以跨越血脑屏障进入神经元内，被带入细胞的多肽则保留了它们原有的生物活性，从而发挥生物学作用。

基于申请人最近的研究与TAT技术，申请人合成了一个由与miR-124竞争性结合到PTPN1的3′-UTR的氨基酸序列组成的膜渗透性小分子多肽TAT-siP-PTPN1-HA，通过运用到在体的老年痴呆转基因动物模型上，有效发挥其阻断miR-124与PTPN1的3′-UTR结合的生物学作用，促进PTPN1表达，改善老年痴呆模型动物表现出的微管相关蛋白tau的过度磷酸化、淀粉样蛋白沉积，以及动物学习、记忆障碍，为进一步开发临床治疗老年痴呆的药物提供了分子靶点。

发明内容

本发明目的在于提供了一种小分子多肽TAT-siP-PTPN1-HA，其序列为SEQ ID NO.1所示。本发明将TAT穿膜肽(GRKKRRQRRRPRQ)与siP-PTPN1-HA(PYGCRVIQRIGNYVIQHVASNNVEKIGGYVIRHVGGYVIRHVGNYVIQHVGNYVIQHVGCRVIQRILYPYDVPDYA)连接，得到具有生物活性的TAT-siP-PTPN1-HA多肽(SEQ ID NO.1:M GRKKRRQRRRPRQPYGCRVIQRIGNYVIQHVASNNVEKIGGYVIRHVGGYVIRHVGNYVIQHVGNYVIQHVGCRVIQRILYPYDVPDYA)，利用TAT的穿膜功能将siP-PTPN1-HA多肽输送进入血液穿过血脑屏障，并被大脑神经细胞摄取从而发挥其生物学功能。