[发明专利]一种维格列汀的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种维格列汀的合成工艺。 

背景技术

维格列汀(Vildagliptin)是由诺华制药公司研制的一种口服选择性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制剂，中文化学名称为：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，英文化学名称为：1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino]-pyrrolidine-2(S)-carbonitri le。 

维格列汀，结构式如下： 

化学式为：C₁₇H₂₅N₃O₂，分子量为：303.40。 

2007年09月26日在欧洲率先获准上市，用于治疗II型糖尿病，上市商品名为(中文商品名：佳维乐)。 

维格列汀能与DPP-4结合形成复合物，快速抑制DPP-4活性，提高内源性血糖素胰高血糖素多肽-1(GLP-1)的水平，促使胰岛β细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素，从而降低II型糖尿病患者的高血糖症状。维格列汀具有口服有效、耐受性好、不良反应少的特点，是一种具有较好市场前景的II型糖尿病治疗新药。 

WO0034241A1首次公开了维格列汀的制备方法，以L-脯氨酰胺为原料，以THF为溶剂，K₂CO₃为缚酸剂，进行氯乙酰化反应，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后与TFAA经脱水氰化反应，将酰胺基转为腈，得中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，最后，以DCM为溶剂，K₂CO₃为缚酸剂，与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应，然后采用柱层析提纯，制得维格列汀。其反应路线如下式所示： 

WO2010022690A2，采用三步合成维格列汀，同样以L-脯氨酰胺为原料，THF为溶剂，加入缚酸剂TEA，滴加THF溶解的氯乙酰氯，至混合液变成白色或米色悬液，采用乙酸异丙酯搅拌层析、洗涤，真空干燥得白色粉末中间体I(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺；向上步所得中间体I中，加入干燥THF，TFAA，稍加热反应，得黄色粉末中间体II(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷；向中间体II中加入乙酸异丙酯，稍加热，加干燥的二甲基甲酰胺，滴加配制混合3-氨基-1-金刚烷醇，碘化钾和碳酸钾的2-丁酮溶液，获得白色维格列汀粗品结晶性粉末。 

图1为采用高效液相色谱法(采用进口药品注册标准JX20100243，检查项下的有关物质检测方法)测定由L-脯氨酰胺与氯乙酰氯根据以上专利(WO0034241A1)所述方法进行反应，制得维格列汀中间体I(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺的HPLC图谱。由图所示，产物中除维格列汀中间体I外，还含有较多杂质，纯度只有约57％，这说明此步反应存在较多副反应。 

通过图1可以看出，本发明和WO0034241A1、WO2010022690A2相比较，由于采用Fmoc-基团对吡咯烷氨基的保护，避免了L-脯氨酰胺与氯乙酰氯反应中不必要的副反应，能有效提高产物的纯度。 

现有技术中，还有采用L-脯氨酸为原料制备维格列汀的方法，其主要包括两条路线：