[发明专利]一种阿奇沙坦酯钾盐及其中间体新的制备方法

权利要求书

1.（5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯（Ⅹ）

(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅺ）

(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅻ）

3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（XIII）

一种制备阿奇沙坦的新方法，其合成路线如下：

包括以下步骤：

（1）起始物料2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（Ⅶ）在碱性溶液中水解得到中间体2-乙氧基-3H-苯并咪唑-7-羧酸（Ⅸ）；

（2）中间体Ⅸ与侧链4-羟甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮酯化得中间体（5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯（Ⅹ）

（2）另一起始物料2-氰基-4’-溴甲基联苯（Ⅷ）被盐酸羟胺还原生成中间体(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅺ）；

（3）中间体Ⅺ与氯甲酸乙酯酯化得到中间体(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅻ）；

（4）中间体Ⅻ关环得到中间体3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（XIII）；

（5）中间体Ⅹ和中间体XIII缩合得到中间体阿齐沙坦酯（Ⅱ）；

（6）中间体Ⅱ与异辛酸钾反应得到阿奇沙坦酯钾盐（Ⅰ）。

2.权利要求5中步骤（1）中所述碱性溶液包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等溶液，优选氢氧化锂、氢氧化钠碱性溶液。

3.权利要求5中步骤（2）中所述酯化反应是在在缚酸剂和催化剂作作用下，与侧链4-羟甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应，催化剂选用对甲苯磺酰氯、氯化亚砜、2,4,6-三氯苯甲酰氯等，优选对甲苯磺酰氯和2,4,6-三氯苯甲酰氯；缚酸剂包含、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、碳酸钠、碳酸钾等，优选三乙胺、碳酸钠和碳酸钾等。

4.反应溶剂包含乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基异丁基酮等，优选二氯甲烷和四氢呋喃等。

5.反应温度0~60℃，优选30~40℃。

6.权利要求5中步骤（3）中所述2-氰基-4’-溴甲基联苯与盐酸羟胺摩尔数比是1:2~20，优选1:5~12，游离盐酸羟胺所用试剂包含碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，优选碳酸钠、甲醇钠和三乙胺。

7.反应溶剂包含乙腈、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙醇等，优选二甲基亚砜、四氢呋喃和乙醇等。

8.权利要求5中步骤（4）中所述反应是在缚酸剂作用下，与氯甲酸乙酯发生酯化反应，(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1~3。

9.缚酸剂包括三乙胺、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，其中优选三乙胺。

10.反应溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈等，优选二氯甲烷和四氢呋喃。

11.权利要求5中步骤（5）中所述反应是在有机溶剂中回流状态下进行，温度范围在60~110℃，优选70~80℃；

权利要求5中步骤（6）中所述反应是在缚酸剂的作用下，中间体Ⅹ和中间体XIII发生缩合反应，缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，优选碳酸钾和碳酸钠。