[发明专利]一种利伐沙班的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，CAS号：366789-02-8。利伐沙班片由拜耳医药公司 于2011年7月在美国推出上市，是一种高选择性的可以直接口服的Xa因子抑制剂，通 过抑制凝血因子Xa中断凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶的产生和血 栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响。

利伐沙班主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓栓塞(VTE)。 静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是人类主要的死亡原因之一。 深静脉血栓是骨科大手术后常见的并发症，其主要危害可使患肢肿胀，影响活动，严重时可 致残；更重要的是90％的肺栓塞源于DVT栓子脱落，严重时可致命。对于全髋关节置换，置 换后极易发生DVT。随着全髋关节置换技术在国内的普及，置换后DVT问题日益突出。

现有的利伐沙班制备方法中，有将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3- 酮与2-氯-甲酰-5-氯噻吩进行取代反应得到利伐沙班的，如中国专利00818966.8，反应 中用到甲胺，甲胺具有毒性，与空气混合能形成爆炸性混合物，不利于安全生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种利伐沙班的合成方法，提高反应收率， 降低成本，并兼顾生产安全。

本发明的技术方案是：

一种利伐沙班的合成方法，化学反应式如下：

将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮与丙酮混合，在搅拌下加入碳 酸钠溶液，然后冷却至5～10℃，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，加入丙酮， 于室温搅拌，再于40～60℃搅拌至反应完全，冷却至15℃以下，搅拌，过滤，滤饼洗涤后， 抽干，干燥，得利伐沙班。

上述合成方法中，搅拌反应的温度优选为50～55℃。

上述合成方法中，在40～60℃搅拌反应之前，反应混合物先在室温下搅拌1小时以上； 冷却至15℃以下后，再搅拌1小时以上，然后过滤。

上述合成方法中，滤饼先后用水和丙酮洗涤。

上述合成方法优选的，将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮和丙酮 于20～25℃混合均匀；搅拌下加入质量百分比浓度为5～10％的碳酸钠溶液；冷却至5～10℃， 滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，加入丙酮，室温下搅拌；于50～55℃搅拌至 反应完全，冷却至15℃以下，搅拌，过滤，滤饼依次用水洗、丙酮洗涤，抽干，干燥，得利 伐沙班。

本发明的优点是：反应条件温和，反应所需试剂价廉易得，对操作人员和环境无害，反 应收率高。

现有技术中，中国专利00818966.8实施例44合成利伐沙班，反应条件是溶剂采用乙醇， 碱采用有机胺，即甲胺。而本发明利伐他班的合成方法中，反应条件是：溶剂采用丙酮，碱 采用无机碱碳酸钠。

相比较，本发明采用的有机溶剂丙酮更有利于反应的充分进行，并且更有利于进行过滤 操作。

甲胺价格较高，造成生产成本高，甲胺与空气混合能形成爆炸性混合物，储存要求高， 甲胺有低毒，后续需要完全除去，不能有残留，对工艺要求较高。而本发明的碳酸钠价格较 低，降低生产成本，储存使用安全，无毒。

综上，本发明优于现有技术。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员 根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均 在本发明的范围之内。

实施例1：